173579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes új asszimetrikus 1,3-diszubsztituált nitrozokarbamidok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173579 Bejelentés napja: 1977. V. 23. (DE-935) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1976. V. 25. (P 26 23 420.8) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 127/15, 81/00, 143/68, C 07 D 317/58, 213/36 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1978. XII. 28. Megjelent: 1979. Vili. 31. Feltaláló: dr. Eisenbrand Gerhard vegyész, Sandhausen, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás aszimmetrikus 1,3-diszubsztituált nitrozokarbamidok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az 0 NO Il I R-NH-C-N-CH2 -CH2 -Hal I 5 általános képletű 1,3-diszubsztituáit új nitrozokarbamidok és sóik előállítására. Ebben a képletben R adott esetben egy vagy több hidroxil- 030port tál vagy -OS02R’ általános képletű cső- 10 porttal vagy -NH-CO-N(NO)-CH2-CH2-Hal képletű csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkilcsoportot vagy -COOH vagy —CONH2 általános képletű csoporttal vagy metiléndioxi-fenil- vagy piridil-cső port tál szubsztituált 1-5 szénatomos 15 alkilcsoportot vagy piridil-csoportot jelent, és R’ észterképző szerves csoport, és Hal halogénatomot jelent. Számos kísérleti és klinikai tumor kezelésénél kemoterápiás szerként sikerrel alkalmaznak néhány 20 1 -(2-klór-etil)-l -nitrozokarbamid vegyületet, különösen 1,3-bisz-(2-klór-etil) -1 -nitrozokarbamidot (BCNU) [Advances in Cancer Research 16, 237—332 (1972)]. A vegyületek hatásmechanizmusát és kemoterápiái hatásosságát számos 25 kísérlettel vizsgálták, és ezek eseeményeként alakult ki az a nézet, hogy a toxicitást feltehetően leginkább a termékek karbamoizáló aktivitása befolyásolja [Wheeler és társai, Cancer Research 34, 194-200 (1974)]. Azonban az 30 2 alapmolekula bomlásával in viw és in vitro keletkező alkilező- és karbamoilező anyagok biológiai hatásáról még keveset tudunk. Emiatt az ismert nitrozokarbamid vegyületek analógjainak előállítása szükséges, hogy ezáltal kemoterápiái hatákonyságuk, például toxicitásuk, vagy tumorgátló hatásuk, ezenkívül vízben vagy szövetnedvekben való oldhatóságuk is befolyásolható legyen. Az aszimmetrikus 1,3-diszubsztituált N-nitrozo-karbamidok előállításánál azonban döntő jelentőségű, hogy szelektíven a karbamid egy bizonyos nitrogénatomja legyen nitrozálva, például az a nitrogénatom, amely a BCNU aszimmetrikusan szubsztituált homológjainál a 2-klór etilcsoportot hordozza. Kitűnt, hogy hígítás nélkül hangyasavban végzett nitrozálásnál [Jenhston és társai, J. Med. Chem., 9. 892—911 (1966)] az l-(2-klór-etil)-l-nitrozo-vegyületek képződése csak akkor következik be, ha a szubsztituens geometriája olyan, hogy a 3-helyzet szférikus gátlását biztosítja, és a nitrozocsoportot a kívánt helyzetbe irányítja. A szelektív nitrozálás azonban nem valósul meg, ha ilyen szterikus gátlás nincs. Azt találtuk, hogy a szelektíven nitrozálás egyszerűen és megbízhatóan megvalósítható, ha a diszubsztituáh nitrozokarbamidok előállításához kiindulási anyagként N-halogén-alkil-N-nítrozo-karbamoilazid típusú N-szubsztituált alkil-N-nitrozo-kar-173579
