173561. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás p-hidroxi-fenil-acetamido-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 173561 Bejelentés napja: 1975. V. 14. Nagy-Britannia-i elsőbbsége: 1974. XI. 19.(50016/74) Közzététel napja: 1978. XII. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1979. VIII. 31. (BI—537) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/74, C 07 B 7/00 Feltalálók: Szabadalmas: Bouzard Daniel vegyész, Franconville, Weber Abraham vegyész, Párizs, Franciaország Bristol-Myers Company, New York, N. Y. Amerikai Egyesült Államok Uj eljárás p-hidroxi-fenil-acetamido-penám-3-karbonsav-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás 6-D-(—)-a-amino-a-(p-hidroxi-fenil-acetamido-2,2-dimetil- penám-3-karbonsav vagy hidrátjának előállítására. A fenti vegyület vagy hidrátja eredményesen alkalmazható mind az állatgyógyászatban, mind pedig a humán 5 gyógyászatban Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok által okozott fertőzések leküzdésére. A 6-D-(—)-a-amino-a-(p-hidroxi-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav előállítására, több, a megfelelő 6-amino-vegyület közvetlen acilezését 10 alkalmazó eljárást írtak le. így az 1 367 342 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint az acilezést penicillin-aciláz jelenlétében a megfelelő karbonsavval végzik. A 2 408 171 számú NSZK-beli közrebocsátási irat 15 szerint az acilezéshez 3-trimetilszilil-2-oxazolidinon segítségével aktivált karbonsavat alkalmaznak, míg a 2 220 531 számú francia szabadalmi leírás szerint az acilezéshez foszfor-vegyületek segítségével előállított karbonsavanhidridet használnak. A 2 198 489 20 számú francia szabadalmi leírás eljárása szerint az acilezést vegyes anhidriddel végzik, és az acilezést követően redukcióval kapják a kivánt terméket. Az ismert eljárások hátránya, hogy gazdaságosságukat korlátozza az a tény, hogy az acilezéssel 25 párhuzamosan mellékreakciók is fellépnek. Azt találtuk, hogy a 6-D-(—)-a-amino-a-(p-hidro xi-f en il -a cetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav vagy e vegyület hidrátja rendkívül egyszerűen és előnyösen állítható elő, ha 6-D-(—)-a-amino-a- 30- ( p -a c e t oxifenil acetamido )-2,2 -dimet il-penám-3 -kar bonsavat 5,0—7,5 pH-értéknél, adott esetben pufféi jelenlétében, búzakorpa-észterázzal kezeljük, majd a kapott terméket önmagában ismert módon elkülö nítjük. A kiindulási vegyületként alkalmazott 6-D-(-)-a-amino-a-(p-acetoxi-fenil-acetamido)- 2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat 6-a minő-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és egy védett aminocsoportú, optikailag aktív D-(—)-a-amino-a-(p-acetofenil)-ecetsav vagy aktivált származékának reakciójával állítjuk elő. A találmány szerinti eljáráshoz észterázforrásként a kereskedelemből beszerezhető búzakorpát alkalmazunk (pl. a Shiloh Forms Inc-által forgalmazott, szemcsés és előzetesen zsírtalanított búzakorpát). A találmány szerint 6-D-(—)-a-amino-a-(p-aceto xi -f en il -a cetamido)-2,2-dimetil-penám-3 -karbonsav vizes oldatát búzakorpa-észterázzal kezeljük. A műveletet 5,0-7,5 pH-értéknél 5-10 mg/ml észteráz koncentráció alkalmazásával végezzük. A kapott terméket önmagában ismert módon különítjük el. A 6-D-(—)-a’arnino-o'-(p-hidroxi-fenü-acetamido)-2,2-dimetiI-penám-3-karbonsavat vagy hidrátját előnyösen az alábbi módon állíthatjuk elő: 6-D<-)-a-a minő -a-(p -acetoxi-fenil-acetamido)-2 ,2 -dimetil-penám-3-karbonsavat nyers búzakorpával kezeljük. A műveletet 5,5—6,0 pH értéken vagy célszerűen 7,0 pH-jú puffer jelenlétében végezzük. Az észteráz 173561
