173555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-hidroxi-18-metil-ösztrán-vegyületek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTARSASAG SZABADALMI LEÍRÁS 17355E 0 Bejelentés napja 1975. VIII. 29. (AO-422) Hollandia-i elsőbbsége: 1974. IX. 02.(74.11607) Nemzetközi osztályozás: C 07 J 1/00, n/oo, 21/00 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1978. XII. 28. Megjelent 1979. VIII. 31. Feltalálók: Szabadalmas de Jongh Hendrik Paul vegyész, Oss, AKZO N. V., Arnhem, van Bokhoven Cornelius Wilhelmus vegyész, Hollandia Berlicum, Hollandia Eljárás 1 l/3-hidroxi-18-metil-ösztrán-vegyületek előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 11 p-hidroxi-18 -metil-ösztrán-vegyületek előállítására. A képletben Rj jelentése oxigénatom, 1—6 szénatomos alkilén- 5 dioxi-csoport vagy két hidrogénatom, R2 jelentése oxigénatom, 1—6 szénatomos alkiléndioxi-csoport vagy (H, -OR3) csoport, amelyben R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos aciloxi- 10 -csoportot képvisel, és a szaggatott vonal a 4,5- vagy 5,6-helyzetben levő kettős kötést jelent. A 18-metil-ösztrán-vegyületek értékes gyógyá- 15 szati hatással rendelkező 19-nor-szteroidok. E vegyületek közé tartozik például az orálisan adagolható, progesztatív hatással rendelkező 17a-etinil-17/3-hidroxi-l 8-metil-A4 -ösztrén-3-on (norgestrel), amit többek között fogamzásgátló kompozíciók 20 progesztatív hatású komponenseként alkalmaznak. A szakirodalom számos hormonhatású 18-metil-ösztrán-vegyületet ismertet, e vegyületek rend szerint erősebb biológiai hatással rendelkeznek, mint a megfelelő 13-metil-származékok. 25 A természetes szteroid-hormonok a gyűrűrendszer 13-as helyzetében metil-csoportot tartalmaznak, ez a metil-csoport kivételes esetekben (például az aldoszteron esetén) szubsztituenst is hordozhat. A gyógyászatban alkalmazott 19-nor-szteroidok túl- 30 2 nyomó többségét ipari méretekben természetes szteroidokból kiindulva állítják elő. A szintetikus 19-nor-szteroidok előállítása során a természetes szteroidok egyes szubsztituenseit lehasitják és vagy átalakítják, a szteroid-gyűrűrendszerhez új szubs/tituenseket kapcsolnak, és/vagy a szteroid-gyűrűrendszerben új kettős kötéseket alakítanak ki. illetve a meglevő kettős kötéseket telítik. E reakciók a 13-as helyzetű metil-csoportot nem érintik. A 18-metil-ösztrán-vegyúletek előállításának ismert módszere szerint a szteroid-gyűrűrendszert totálszintézissel alakították ki kisebb gyűrűszámú molekulákból, és a 18-as helyzetű metil-csoportot az azt már eleve tartalmazó vegyidet felhasználásával építették be a molekulába. Ezek az ismert totálszintézisek hosszadalmasak és rendkívül munkaigényesek, ami elsősorban a szteroid-vázban jelenlevő aszimmetrikus szénatomok nagy számára vezethető vissza. A szükséges elválasztási lépések számát a kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával és sztereospecifikus reakciók alkalmazásával bizonyos mértékig csökkenteni lehet ugyan, de még a legkedvezőbb esetben is igen sok lépésben képződik izomer-elegy, és az egyes izomerek elkülönítése és tisztítása nagymértékben csökkenti az eljárás hozamát. Feltehetően a totálszintézisek kis hozamának tulajdonítható az a tény. hogy a 18-metil-ösztrán-vegyületeket kedvező biológiai sajátságait és nagy aktivitásuk ellenére csak igen szűk körben alkalmazzák a gyakorlatban. 173555
