173535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-amino-adipoil)-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav fermentációs úton történő előállítására
MAGTAB nbpkoztarsasag SZABADALMI LEÍRÁS 173535 okszagos TALALMANTI HIVATAL Bejelentés napja: 1974. VI. 14. (TA-1307) Japán-i elsőbbségei: 1973. VI. 16. (68106/1973), 1973. X. 08.(113 000/1973), 1974.1. 16. (8098/1974) Közzététel napja: 1978. XI. 28. Megjelent. 1979. Vili. 31. Nemzetközi osztályozás: C 12 D 9/00, C 07 D 501/28 Feltalálók: Tulajdonos: Nakao Yoshio mikiobiokígus, Kitano Kazuaki mikrobtokSgus, Takeda Chemical Industrie Ltd , Kintaka Kazuh’ko mikrobiológus, Suzuki Shigeru vegyész, Osaka, Japán Katamoto Kazuyoshi vegyész, Osaka, Naia Kiyoshi vegyész, Kyoto, Japán Eljárás 7-(a-amino-adipoil)-amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsav fermentációs úton történő előállítására 1 A találmány 7-(a-amino-aciipoil)-amino-3-met;i-3 -cefem-4-karbonsa/[dezacetoxicefalosp^rin íj i>rmentációs úton történő előállítására szolgáló új eljárásra vonatkozik. (A dezacetoxictfalosporin C és/vagy sói megjelölésére a továbbiakban DACPC 5 rövidítést használunk, amennyiben más megjelölést nem adunk.) A 2 320 696 sz. Német Szövetségi Köztársaság•beli nyilvánosságra hozatali irat és a 2 190 420 sz. francia szabadalmi leírás ismertet eljárást dezacet- 10 oxi-cefalosporin C előállítására. Ezen leírások szerint a legjobb kitermelési érték 8, illetve 30 Mg/ml. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással 100-200 jrg/ml-es termeién értékek érhetők el. A DACPC antibiotikumként liasználható ónma- 15 Kában is. de alkalmazható már cefalosporin antibiotikumok, így cefalexin. előállításánál kiindulási anyagként is. Ezek a vegy illetek orális beadásra alkalmasak és klinikailag különösen értékesek mind Gram-pozitív rrind G.am-negariv bakt^-iumox, 20 núnd pedig más - különböző antibiotikumokkal szemben rezisztens — fertőző kórokozók elleni jelentős hatásuk miatt. DACPC-nek cefalexinné való átalakítását sikeresen végzik el oly módon, hogy a-aminoadipinsav- 25 ^maradékot hasítanak k kémiailag a DACPC-bői, így 7aminodezacetoxicefalosporánsavat kapnak, utám valamely acil-csőportot visznek be kémiai wgy enzimatikus úton, például a Journal of American Chemical Society 94, 4035 (1972) 30 2 folyóiratban kút módon a 7e, helyzetben levő arcúi,, w>i»ortfcä. Egy irmert módszer 3-metil-csoçvrtul rendelkező cefalosporin előállítására abban áll, hogy valamely fermentációs úton előállított penicillint kémiai úton gyűrűnagyobbításnak vetnek alá, amikor is olyan cefalcsporin-vegyületet kapnak, amely 3-a.s helyzetben metü-csoportot tartalmaz, ezt a vegyületet azután a kívánt antibiotikumok szintetikus közbenrő termékeként alkalmazzák [Journal of American Chemical Soűetv 85, 1896 (1963)]. Egy másüc módszer szerint fermentációs úton kapott cefalosporin C-t (amelyet a későbbiekben néha röviden CPC-vel jelölünk) kémiai úton katalitikusán DACPC-vé redukálnak, amelyet azután a kívánt antibiotikum közbenső termékeként alkalmaznak [Journal of Medicinal Chemistry 7, 117 (1964)]. Jóllehet ezek a módszerek mindig egy fermentációs eljárásnak é~, egy kémiai "íljárásn?.!: c kombinációi, bonyolult folyamatokat foglalnak magukban és különféle berendezéseket igényelnek, továbbá gazdaságossági szempontok tekintetben is kedvezőtlenek. Ilyen körülmények között kiterjedt kutatásokat végeztünk olyan új módszer kidolgozására, amelynek a segítségével könnyen és kevésbé költségesen tudunk DACPC-t előállítani. Ez a kutatás vezetett el bennünket ahhoz a felismeréshez, hogy a Stieptomyces, Cephalosporium, EmericeUopsis, ftecdomyces, Anixiopsis, Axachnomyces vagy 173535
