173532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15-helyzetben ketálozott15-oxo-prosztánsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173532 JÉ| Bejelentés napja: 1974. V. 29. (SchE-476) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 177/00 Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1973. V. 30. (P 23 28 132.5), ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1978. XI. 28. Megjelent: 1979. VIII. 31. Feltalálók: Tulajdonos: dr. Radüchel Bernd vegyész, dr. Skuballa Werner vegyész, dr. Vorbrüggen Helmut vegyész, dr. Elger Walter, endokrinológus, dr, Losert Wolfgang orvos, dr. Loge Olaf állatorvos, Nyugat-Berlin Schering A.G., Bergkamen Német Szövetségi Köztársaság és Nyugat-Berlin Eljárás 15-helyzetben ketálozott 15-oxo-prosztánsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új prosztánsav-származékok előállítására. Ezen új prosztánsav-származékok a természetes előfordulású prosztaglandinok és szintetikus analógjaik 15-kétáljai. E vegyületek hasonló farmakológiái hatásspektrummal rendelkeznek, mint a természetes prosztaglandinok. A prosztaglandinok 20 szénatomszámú telítetlen zsírsavak, melyek sokféle fiziológiai hatást mutatnak [T. 0. Oesterling és munkatársai, J. Pharmaceutical Sciences 61, 1861—1895 (1972)], például értágítást, hörgőtágítást, a gyomosavkiválasztás gátlását. Különböző természetes prosztaglandinok, mint például a piosztaglandin-E2 és a prosztaglandin-Fja» abortusz előidézésére és a szülési fájdalmak megindítására használhatók. Az ismert prosztaglandinok az 1 képletű prosztánsav származékai. Az ismert prosztaglandinokra (a továbbiakban PG) példa a 2 képletű PGE!, a 3 képletű PGFia, a 4 képletű PGAt. A PGEj, PGF2a, PGA2 alapvázuk tekintetében azonosak a PGj -sor vegyületeivel, de az 5 és 6 szénatomszámú kapcsolódása különböző. A PG2-sorban a Cs és C6 szénatom cisz-kettőskötéssel kapcsolódik egymáshoz. A PGF2a-t az 5 képlet mutatja be. 2 A PGE3, PGF3a és PGA3 abban különbözik a megfelelő PG2-vegyületektől, hogy a 17 és 18 szénatomot cisz-kettőskötés kapcsolja össze. A PGF3a a 6 képlettel írható le. 5 Általánosan ismert, hogy a prosztaglandinok fiziológiai hatása mind az emlősök szervezetében, mind in vitro igen rövid ideig tart. A hatás gyors megszűnésének az okát abban látják, hogy a 15a-hidroxilcsoport oxidációja által fiziológiailag 10 hatástalan metabolit keletkezik. így például PGF2tt-ból a 7 képletű 13,14-dihidfo-15-dehidro-származék jön létre [E. Granström és B. Samuelson, Eur. J. Biochem. 10, 411 (1969)], amely csak nagyon legyengült mértékben mutatja e vegyület- 15 csoport jellegzetes fiziológiai hatását. Azt találtuk, hogy a 15-dehidroprosztaglandinok ketáljai meglepően jó fiziológiai hatásosságot mutatnak. Az új ketálok hatásukban felülmúlják a 15S-konfigurációjú természetes prosztaglandinokat, 20 azonfelül hatásuk tartósabb. Mivel a 15-keto-prosztaglandinok az eredeti prosztaglandin-hatásoknak csak a töredékével rendelkeznek, a ketálok előnyös tulajdonságait nem lehetett előre látni. A találmány tárgya ezek szerint eljárás I 25 általános képletű prosztaglandinok - ahol Ri hidroxi-metil-, karboxilcsoportot, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy egy -COO-CH2-CO-C6H4-C6Hs képletű 30 csoportot, 173532
