173491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetracilusos vegyületek előállítására
MAGYAR SZABADALMI 173491 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS JÊÊÊL Nemzetközi osztályozás: «Hw Bejelentés napja: 1975. IX. 05. (ME-1895) C 07 D 335/04, C 07 C 103/19 Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1974. IX. 06. (P 24 42 829.3) Közzététel napja: 1978. IX. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1979. VIII. 31. Feltalálók: dr. Rogalski Werner vegyész, dr. Kirchlechner Richard vegyész, dr. Seubert Jürgen vegyész, dr. Gottschlich Rudolf vegyész, Steinjgeweg Rosmarie biológus, dr. Bergmann Rolf állatorvos, dr. Wahlig Helmut biológus, dr. Gante Joachim vegyész, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Merck Patent Gesellschaft,mit beschrankter Haftung, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás tetraciklusos vegyületek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű tetraciklusos vegyületek — e képletben R1 és R2 hidrogénatomot vagy alkil-csoportot, R3 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, 5 alkoxi-, alkilamino- vagy dialkilamino-csoportot képvisel, mimellett a fenti meghatározásokban szereplő alkil- és alkoxi-csoportok minden esetben 1—4 szénatomot tartalmaznak, és amennyiben R3 helyén 10 metoxi-csoport áll, akkor az R3 metoxi-csoport csak a 8- vagy 9-helyzetben állhat — és fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddídós sóik előállítására. 15 Az (I) általános képletű vegyületek különféle sztereokémiái konfigurációjűak lehetnek. így különösen a tetraciklin-váz C4a és Cs« szénatomjain ugyanolyan sztereokémiái konfigurációjűak lehetnek, mint a mikroorganizmusok által előállított 20 tetraciklin-vegyületek, amelyekben a hidrogénatomok syn-állásúak: ezt a konfigurációt nevezzük a csatolt rajz szerinti (la) általános képlet - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fentivel egyező - szerinti „természetes konfigurációnak”. 25 A C4« és Cs« szénatomok azonban anti-állású hidrogénatomokat is hordozhatnak és így ,^iem-természetes konfigurációt” mutathatnak: az ilyen „nem-természetes” konfigurációjú vegyületeket az alábbiakban „5a-epi-vegyületek” elnevezéssel fogjuk 30 2 megjelöhü. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek „természetes” konfigurációjűak, tehát az (la) általános képletnek megfelelő konfigurációt mutatnak és a megfelelő 5a-epi-vegyületek bizonyultak előnyösebbnek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek körében. További izomeria-lehetőségek adónak a (C(4) és C(12a) szénatomon is. Valamennyi ilyenformán lehetséges epimer vegyület az (I) általános képlet fenti meghatározásának körébe tartozik. Az alábbiakban „6-tia-tetraciklin” 'név alatt az (la) általános képletben megadott sztereokémiái konfigurációjú 4-dimetilamino-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,l0,12,12a-tetrahidroxi-l ,11 -dioxo-6-tia-naftacén-2-karboxamid értendő. A találmány szerinti eljárással előállítható 6-tia-tetraciklinek az ismert tetraciklinektől - v.ö. például H. Muxfeldt és W. Rogels, J. Am. Chem. Soc. 87, 933 (1965) - abban különböznek, hogy molekulájuk gyűrűrendszerében a 6-helyzetű metiléncsoport helyett kénatom áll. Ilyen, a gyűrű 6-helyzetében kénatomot tartalmazó tetraciklin-szár máz ékok eddig nem voltak ismeretesek. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik a szervezet általi jó elviselhetőségük mellett értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. így például antibakteriális hatásuk van széles hatásspektrummal: különösen nagy hatást mutatnak a Gram-pozitív és 173491
