173464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR n£pkOztArsasAg SZABADALMI LEÍRÁS 173464 Bejelentés napja: 1976. VII. 16. (HO-1917) Nemzetközi osztályozás: A 61 K 31/43, ORSZÁGOS Közzététel napja: 1978. XI. 28. 31/545, 31/66, C 07 C 103/52 TALÁLMÁNYI Megjelent: 1979. VIII. 31. HIVATAL ...... Feltalálók: Atherton Frank Ratcliffe vegyész, Welwyn Garden City, Hall Michael John biológus, Hassall Cedric Herbert természettudós, Lambert Robert Wilson vegyész, Welwyn, Ringrose Peter Stuart biokémikus, Royston, Hertfordshire, Nagy-Britannia Tulajdonos: F. Hoffmann-La Roche et Co., Aktiengesellschaft, Basel, Svájc Eljárás szinergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására 1 2 Találmányunk szinergetikus hatású új gyógyászati készítmény előállítására vonatkozik. A kombinációs kemoterápia elve a legfeljebb négy vegyülettel történő kezelések révén ismert, e kezelés a beteg számára bizonyos előnyöket biztosít. Ismeretes továbbá, hogy valamely szulfonamid és trimethoprim [2,4-diamino-5-(3’,4’,5’-trimetoxi-benzil)-pirimidin] kombinációja az in vivo hatékonyság javulását és a rezisztencia kifejlődésének csökkenését eredményezi. A fenti eredményeket a bakteriális tetrahidrofolát bioszintézis szekvenciális blokkolásaként értelmezik. Ezenkívül ismeretes, hogy bizonyos penicillinek és bizonyos cefalosporinok egymás hatásának potencírozására képesek. Ezt azzal magyarázzák, hogy a közelmúltban elvégzett kísérletek szerint égyes j?-laktám antibiotikumok (különösen amidino-penicillin és mecillinam) más penicillinektől és cefatosporinoktól eltérő fehérjemegkötő-tulajdonságokkal rendelkeznek. meg, pl. a karbenicillin-gentamicin kombináció Pseudomonas által előidézett fertőzések ellen való alkalmazásakor. Értékes szekvenciális potencírozásról tettek 5 említést a D-cikloszerin/D-3-fluor-alanin kombináció esetében, mely a baktérium sejtfalra hatva gátolja az alanin-racemáz és D-alanil-D-alanin-ligáz működését. Foszfonopeptidekkel kapcsolatos kezdeti kísérletek a D-cikloszerin hasonló potencírozását 10 mutatták, ez nem meglepő mivel a fenti vegyület-csoport a D-3-fluor-alaninhoz hasonlóan gátolja az alanin-racemázt. Találmányunk értelmében azt találtuk, hogy a 15 potencírozás az alanin-racemáz lépéshez biokémiáikig viszonylag közel álló sejtfal-antibiotikumokra (pl. /Maktám típusú antibiotikumokra) is kiterjed. Így a foszfonopeptidek sok penicillin és cefalosporin, valamint amido-penicillinek, mecillinám és 20 pivmecillinám nevű származéka hatását in vitro és in vivo különböző mértékben potencírozzák. Bizonyos /Maktám antibiotikumok és egyes Mecillinám = amidoglikozidok között másfajta potencírozás lép fel. Ez esetben a /3-laktám antibiotikum a 25 baktérium sejtfalra hat és az organizmust érzékenyebbé teszi a riboszórna szinten ható amino- Pivmecillinám = glikoziddal szemben. Ez esetben a támadási helyek biokémiáikig távol helyezkednek el egymástól, azonban hasznos klinikai potencírozás figyelhető 30 (6R)-6-/[(hexahidro-l H-azepin-1 -il)-metilén]■amino/-penicillánsav, (6R)-6-/[(hexahidro-l H-azepin-1 -il)-metilén]-amino/-penicillánsav-pivaloiloximetilészter. 173464
