173443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbamoil-1,4-dihidro-2(2H)-izokinolinon-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 173443 Bejelentés napja: 1976. IX. 29. (EE—2444) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 217/24, 217/06 Közzététel napja: 1978. XI. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1979. VIII. 31. Feltalálók: Tulajdonos: dr. Deák Gyula vegyészmérnök, dr. Dóda Margit orvos, EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, dr. György Lajos orvos, dr. Zára Dénesné vegyészmérnök, Budapest Budapest Eljárás 2-karbamoil-l ,4-dihidro-3(2H)-izokinolinon-származéko,í előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új 2-karbamoil-l ,4-dihidro-3(2H)-izokinolinon és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, ahol Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-csoport, naftil- vagy trifenil-me- 10 til-csoport, (A jelentése hidrogénatom, nitro- vagy aminő-cső port. Az (I) általános képletű vegyületek értékes 15 farmakológiái tulajdonságokkal, elsősorban a központi idegrendszerre irányuló hatásokkal rendelkeznek, gátolják az elektromos árammal kiváltott görcsöt. Farmakológiai tulajdonságaik alapján elsősorban antikonvulzív hatású gyógyszerkészítmények 20 hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra. Az (I) általános képletű új vegyületek farmakológiai tulajdonságait 16—24 g súlyú, vegyesnemű fehér egereken határoztuk meg. A Tween 80-nal készített (5%-os) szuszpenziót fém gyomorszondán 25 át perorálisan adtuk be. A vegyületek LDS0-értékének meghatározását 8—8 egérből álló csoportokon végeztük, és az eredményeket Litchfield-Wilcoxon módszerével átékeltük tó [J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 (1949)]. 30 Ugyanilyen nagyságú csoportokon vizsgáltuk a vegyületek paralizáló hatását forgórúdon, és azt az adagot kerestük (EDS0 rotarod) a beadás után 3 óra múlva, amelytől az egerek 50%-a 3 percen 5 belül leesett a forgórúdról. A neurotoxikus hatást Litchfield-Wilcoxon módszerével értékeltük. Az elektrosokk-gátló hatást egyedileg tartott egerek 16-os csoportjain vizsgáltuk. Az antikonvulzív hatás vizsgálatára Swinyard és munkatársai „Maximal electroshock seizure test” metodikáját [Epilepsia, 10, 107 (1969)] alkalmaztuk, és a hátsó végtagok tónusos extenziójának gátlását értékeltük. Azokat a vegyületadagokat kerestük (EDS0 E. S), amelyek alkalmazása után az állatok 50%-ánál védőhatás mutatkozik a vegyületek beadása után 3 óra múlva. Az eredményeket Litchfield-Wilcoxon módszerével értékeltük. Az elektrosokkot korneális elektródok alkalmazásával váltottuk ki, a paraméterek a következők voltak: 50 Hz frekvencia, 0,3 sec időtartam, 3 msec impulzusszélesség, az áram intenzitása 28-34 mA között változott (azt az áramerősség -értéket választottuk ki, amely 10-10 állatnak már görcsöt okozott). Az elektrosokkal szemben védőhatást mutató vegyületek hatékonyságának az összehasonlítására az ún. protektiv indexet alkalmaztuk, amely érték az EDso rotarod & az EDso E.s. hányadosát jelenti. Minél nagyobb ez a hányados, annál távolabb esik az elektrosokkal szembeni védőadag nagysága a már izomgyengeséget okozó adagétól. 173443
