173425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metoximetilészter- l-oxid előállítására
imr.YAR SZABADALMI 173425 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: w Bejelentés napja: 1974. II. 07. (BI-517) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1973. II. 08. (330 770) C 07 D 501/22, 501/28 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1978. XI. 28. HIVATAL Megjelent: 1979. VIII. 31. V \ Feltalálók: Tulajdonos: Sapino Chester Jr. vegyész, East Syracuse, Bristol-Myers Company, New York, N. Y. Ruggeri Mariano Vecchio vegyész, Syracuse, N. Y., Amerikai Egyesült Államok Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7/3-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metoximetilészter-l-oxid előállítására 1 A jelen találmány tárgya eljárás a cefalexin előállításánál értékes új intermedier 7/3-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem4-karbonsav-metoxim etilészt er előállítására. E vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 6-feno xiacetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l - 5 oxidot savmegkötőszer jelenlétében klórmetilmetilétenel reagáltatunk, majd a keletkezett 6-fenoxia c et amido -2,2 -dimet il-penam-3-karbonsa v-metoximetilészter-1-oxidot önmagában ismert gyűrűtágítási reakciónak vetjük alá. 10 Elsőként a Toyo Yozo Kabushiki Kaisha cég tudósainak sikerült penicillint előállítani egy másik penicillinből „transzacilálással”, amely „átkapcsolási reakció” néven is ismert. Ebben a reakcióban egy könnyen beszerezhető, természetes penicillint alá- 15 kítanak át klórimid majd/vagy iminoéter-származékká (a 3 499 909 számú és 3 676 429 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások szerint), amely származékokat azután acilálják, és így az N,N-diacil-6-a mino-2 2 -dimetil-penam-3 -kar- 20 bonsavat (a karboxil-csőport védésére szolgáló könnyen hidrolizálható észtert) állítják elő. A kiindulási penicillin eredeti acil-csoportját ezután eltávolítják az észterező-csoporttal együtt, például valamely nukleofil ágenssel, például nátriumtiofeno- 25 láttál, előnyösen dimetilformamidban. Az ilyen reakciók a 3 594 366 számú és 3 668 200 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban és a Farmdoc 14. 183R, 48229S és 60.298-S-ban vannak leírva. A Yamanouchi Pharma- 30 2 ceutical Company, Ltd. cég tudósai közölnek a fentiekkel kapcsolatos találmányokat szabadalmakban, amelyek kivonatai a Farmdoc 08.653S, 40,656T, 47.171T és 47,172T, és a Yakugaku Zasshi 92/4, 454-458 és 459-464 (1972) oldalakon találhatók, ezekben az ampicillin előállítására a benzilpenicillin két különleges észterét használják. A cefalexin a humánterápiában használatos antibakteriális szer, melyet a szabad sav (azaz ikerion) monohidrátja formájában értékesítenek. Leírták például a J.Med. Chem. 12 , 310-313 (1969), és J. Org. Chem. 36(9), 1259-1267 (1972) oldalakon (lásd 765 596 számú belga szabadalmi leírás, Farmdoc 67,51 IS) és a 3 507 861 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, az 1 174 335 számú nagybritanniai és a 856 786 számú kanadai szabadalmi leírásban. Számos találmány tartalmaz a cefalexin (mint szabad sav) előállítására és tisztítására alternatív módszereket: lásd például a 3 634 416, 3 668 201, 3 668 202, 3 671 449 (3. példa), 3 676 434, 3 676 437 , 3 689 483, 3 694 437, 3 714 146 számú Amerikai Egyesült Államok-beli, az 1 227 014 számú nagybritanniai és a 768 306 számú belga szabadalmi leírásokat (Farmdoc 80,093S), a 2 222 953 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratot és az 1 270 633 számú nagybritanniai szabadalmi leírást. A 6-fenoxiacetamido -2,2 -dimet il-penam-3 -karbonsav- és 7ß-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem4-karbon-173425
