173380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridil-pierazin származék és savaddiciós sói előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY

173380

Bejelentés napja: 1977. II. 25. (RI-617)

Nemzetközi osztályozás : CÓ7D 401/04

Közzététel napja: 1978. X. 28.

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Megjelent: 1980. VII. 31.

Feltalálók: Szabadalmas:

Dr. Molnár Árpád, oki. vegyész, 20%, Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt.,

Dr. Felföldi Károly, oki. vegyész, 15%, Budapest

Dr. Bartók Mihály, old. vegyész, 15%, Szeged,

Dr. Kárpáti Egon, orvos, 30%, Budapest,

Dr. Szporny László, orvos, 20%, Budapest

Eljárás új piridil-piperazin-származék és savaddíciós sói előállítására

1

A találmány tárgya eljárás új piridil-piperazin származék, nevezetesen a 3-[4-(2’-piridil)-piperazin-l-il]-l-(3’,4’,5’-trimetoxi-benzoiloxi)-propán és savaddíciós sói előállítására.

A 2 958 694 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás l-[(trimetoxi-benzoil>(rövidszénláncú alkilén)]-4-(2’-piridil)-piperazinokat ismertet. Az előállított ketonok idegnyugtató hatásúak.

Az általunk előállított észter a szív ritmuszavarait gátolja és az eddig ismert hasonló hatású szereket hatásban felülmúlja.

A szívritmuszavar gátlásának mértékét a következőképpen határoztuk meg: 6-6 kezeletlen állaton megmértük a szív elektromos fibrillációs küszöbértékét, majd 1 mg/kg dózisban 6 állatnak az általunk előállított vegyületet, további 6 állatnak pedig a referenciaanyagként alkalmazott chinidint adtuk be és a kezelés előtti állapothoz képest mért %-os fibrillációs küszöbérték-emelkedés átlagát határoztuk meg. A vizsgálatokat altatott macskákon végeztük [Szekeres L., Papp J.: British J. Pharmacol 17, 167 (1967)]. Míg az arrhythmiagátlóként eredményesen alkalmazott chinidinnél a küszöbérték-emelkedés csak 20,6%-os, addig az általunk előállított vegyületnél ennél lényegesen jobb, 36,4%-os küszöbérték-emelkedés mérhető.

A találmány tárgya eljárás 3-[4-(2’-piridil)-piperazin-l-il]-l-(3’,4 ’, 5’-trimetoxi-benzoiloxi]-propán és savaddíciós sói előállítására oly módon, hogy

a) a 3-[4-(2’-piridil)-piperazin-l-il]-l-hidroxi-propánt 3,4,5-trimetoxi-benzoesawal, vagy annak egy 173380

2

acilezésre képes származékával reagáltatjuk, vagy

b) a 4-(2’-piridil)-piperazint egy l-(3’,4’,5’-trimetoxi-benzoiloxi)-3-halogén-propánnal reagáltatjuk és az a) vagy b) eljárásváltozatok bármelyike szerint 5 kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk.

A találmány szerinti a) eljárásváltozat egy foganatosítási módja szerint a 3-[4-(2’-piridil)-piperazin-l-il]-1-hidroxi-propánt 3,4,5,-trimetoxi-benzolsawal rea- 10 gáltatjuk. A reakciót célszerűen valamely karboxilcsoport-aktivátor és/vagy vízelvonórendszer jelenlétében végezzük. Aktivátorként elsősorban halogénezett fenolokat vagy nitro-halogén-fenolokat, célszerűen pentaklórfenolt, vagy pentaklórfenolt és/vagy N,N’-dicik- 15 lohexil-karbodiimidet alkalmazunk.

A találmány szerinti a) eljárásváltozat egy előnyös foganatosítási módja szerint a 3-[4-(2’-piridil-pipera zin-l-il]-l-hidroxi-propánt a 3,4,5-trimetoxi-benzoe sav egy acilezésre képes származékával reagáltatjuk. 20 Acilezésre képes származékként számításba jöhet egy megfelelő savanhidrid, savhalogenid vagy a sav valamely 1—5 szénatomos alifás alkoholokkal alkotott észtere.

Amennyiben acilezőszerként a 3,4,5-trimetoxi-ben- 25 zoesav egy halogenidjét, célszerűen kloridját alkalmazzuk, a reagensek mólaránya 1,0—1,1.

A reakciót vízmentes iners szerves oldószer jelenlétében, például benzolban vagy valamely benzolhomológban, mint amilyen a toluol, xilol, vagy valamely 30 alifás ketonban, mint amilyen az aceton, metil-i-butil-