173379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-dezacetoxi-vinblasztin és savaddiciós sói előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÄLMÄNY 173379 Nemzetközi osztályozás: ORSZÁGOS Bejelentés napja: 1976. II. 13. (Rí—585) Módosítási elsőbbsége: 1977. X. 3. (11 842/77) Közzététel napja: 1978. X. 28. C 07 D 519/04 TALÁLMÁNYI \ HIVATAL Megjelent: 1980. VII. 31. ........Feltalálók : Szabadalmas : Jovánovics Karola oki. növényfiziológus, 25%, Dancsi Lajos oki. vegyész- Richter Gedeon Vegyészeti Gyár mérnök, 7%, dr. Eckhardt Sándor orvos, 24%, Lőrincz Csaba oki. gyógysze- Rt., Budapest rész, 10%, dr. Sugár János orvos, 12%, dr. Relie Péterné sz. dr. Somfai Zsuzsa orvos, 12%, Szász Kálmán oki. gyógyszerész, oki. fiziko-kémikus, 5%, Tamás József oki. vegyészmérnök, 3%, Szöllősy Áron oki. vegyészmérnök, 2%, Budapest Eljárás 4-dezacetoxi-vinblasztin és savaddíciós sói előállítására i A találmány tárgya új eljárás 4-dezacetoxi-vinblasztin és savaddíciós sói előállítására. Ismeretes, hogy a rózsameténg (Vinca rosea L.) diindol-vázas minor alkaloidjai értékes citosztatikumok (3 097 137 és 3 205 220 sz. amerikai egyesült államok- 5 beli és 153 200, 154 715, valamint a 160 967 sz. magyar szabadalmi leírások). E minor alkaloidok közül a legértékesebbnek tartott vinkrisztin a drog össz-alkaloid tartalmának néhány század százalékát, a kevésbé hatásos vinblasztin és vinleurozin pedig mintegy 1—2%-át 10 teszi ki. Ez utóbbi két minor alkaloid jelentősége fokozódott, mióta ismertté vált, hogy a vinblasztin félszintetikus úton az értékesebb vinkrisztinné alakítható (165 599 számú magyar szabadalmi leírás), illetve mióta sikerült 15 a leurozinnak az N-formil-származékát előállítani (165 986 számú magyar szabadalmi leírás), mely származék olyan tumorok fejlődését is gátolja, melyekkel szemben a korábbi citosztatikumok hatástalannak bizonyultak. 20 Egy újabb minor diindol-alkaloidnak, a 4-dezacetoxivinblasztinnak előállítását N. Neuss és munkatársai ismertetik [Expreimentia 31 (1), 18—19 (1975)]. Eljárásuk lényege, hogy a vinblasztint a Vinca rosea L. drogból ismert módon kinyerik, és a vinblasztin tiszti- 25 tása során nyerik ki annak kísérőalkaloidját, a 4-dezacetoxi-vinblasztint. Ez a tisztítási eljárás meglehetősen komplikált és a kétszeri nagynyomású folyadék-kromatografálás, valamint kétszeri átkristályosítás után kapott 4-dezacetoxi-vinblasztin olvadáspontja 183—190 °C, a 30 2 fajlagos forgatóképessége pedig [a]o = +95,3° (c=l, kloroform). A vinblasztin és a 4-dezacetoxi-vinblasztin retenciós faktorai között mindössze 0,03 a különbség. Az előállított kísérőalkaloid hatását a közlemény nem ismerteti. Az eljárás hátránya, hogy olyan esetben erőlteti két alkaloidnak kromatográfiás úton történő elválasztását, amikor a retenciós faktorok nagyfokú hasonlósága miatt a kromatográfiás elválasztás nem látszik célravezetőnek. Ezen az elvi akadályon túlmenően további hátrány, hogy a nagynyomású folyadékkromatográf üzemi méretben nem, vagy csak rendkívül körülményesen alkalmazható. Célul tűztük ki, hogy a diindol-alkaloidok elválasztására oly módszert dolgozzunk ki, mely lehetővé teszi a vinblasztin és 4-dezacetoxi-vinblasztin nagynyomású folyadékkromatografálás nélküli elválasztását, s a vegyület kinyerését lehetőség szerint magából a többkomponensű diindol-alkaloidelegyből kívántuk megoldani. Célunk volt továbbá a 4-dezacetoxi-vegyület esetleges hatásának tisztázása. Kísérleteink során minor-diindol-alkaloidok szulfát-sóinak dúsított elegyéből indulunk ki, melyet a 160 967 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel nyerünk ki a Vinca rosea L. drogból. A fenti minor-alkaloidsó-elegyet a 847 734 számú belga szabadalmi leírás szerint dolgozzuk fel. Az alkaloid-só-elegy alkanolos oldatából valamely szerves bázissal az alkaloid bázisokat felszabadítjuk. A reakcióelegyből a vinleurozin bázis kiválik, melyet 173379 1
