173345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-2-ol-származékok, ezek nikotinsav-észterei, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173345 # Bejelentés napja : 1975. XII. 19. (KI—732) Elsőbbsége : Német Szövetségi Köztársaság: 1974. XII. 20. (P 24 60 689.1) Nemzetközi osztályozás : C 07 C 93/06 C 07 D 213/62 C 07 D 211/40 C 07 D 317/12 t’v$ Ííííáiíá ^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja : 1978. X. 28. HIVATAL Megjelent: 1980. VI. 30. ' 1 Feltalálók : dr. Grill Helmut vegyész, Vaterstetten, dr. Zschocke Hans Rainer biológus, München, dr. Wagner Josef vegyész, Grünwald, dr. Hofrichter Gernot állatorvos, Vaterstetten, Német Szövetségi Köztársaság dr. Janiak P. Stefan okleveles vegyészmérnök, Basel, Svájc Szabadalmas : Klinge Pharma GmbH., and Co., München, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás helyettesített propán-2-ol-szarmazékok, ezek nikotinsav észterei, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények 1 Ismeretes, hogy a glicerin szubsztituált diéterei, különösen a fenol glicerinéterei gyógyászati hatást mutatnak. A 730 789 számú holland szabadalmi leírásban az l-oxiariloxi-3-alkoxi-propán-2-ol-származékokat mint nyugtátokat és hipnotikumokat írták le, a 5 2 738 351 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban pedig a szubsztituált 1,3-bisz-fenoxi-propán-2-ol-származékokat ismertetik. Ezenkívül a 2 120 396 számú holland közzétételi iratból ismeretes, hogy az l-fenoxi-3-alkoxi-propán-2-ol-származékok epe- 10 hajtó tulajdonságokat mutatnak, melyek aktivitását a 2 207 254 számú holland közzétételi irat szerint a fenoxi-csoport szubsztituálásával lehet változtatni. A Journ. of Med. Chem. 1972, 286 közleményből ismeretes, hogy az l-fenoxi-3-arilpiperazinil-propán-2-ol- 15 -származékok a központi idegrendszerre hatnak, a 9 000 247 számú japán szabadalmi leírásban a 3-alkilamino-propán-2-ol 1-oxi-fahéjsav-éter-származékairól, mint ß-adrenergiäs vegyületekről és idegblokkoló tulajdonságairól tesznek említést. Meglepő módon azt talál- 20 tűk, hogy bizonyos 1,3-diszubsztituált propán-2-ol-származékok és nikotinsavas észterei erős hipolipaemiás hatást mutatnak. Ma már bizonyítottnak vehető, hogy a vérsavó magas lipoidszintje (hiperkoleszteraemia és/vagy hiper- 25 trigliceridaemia) elsőrendű „rizikófaktor”-ként gyorsítja az érelmeszesedés kialakulását. Az atherosclerosis különösen az atherosclerosisos! koszorúér szívbetegségek manapság különösen a fejlett nyugati ipari országokban a leggyakoribb halálos betegségek. 30 előállítására 2 Ez okból fontos a terápia és a megelőzés. A hiperlipaemia felismert rizikófaktorát meg kell szüntetni, hogy a prognózist javítani lehessen. A hiperlipaemiák gyógyításában mindenek előtt a 2-(4'-klór-fenoxi)-2-metil-propionsav-etilészter (Clofibrat) vált be. Sok esetben azonban nem sikerült a Clofibrattal sem kielégítő eredményt elérni. Jelen találmány kidolgozása során olyan gyógyászatiig hatékony vegyületek előállítása volt a cél, amelyek jó elviselhetőségük mellett különösen a trigliceridszintet és/vagy a vér koleszterinszintjét csökkentik hatékonyan. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű izopropanol-származékok és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítása, ahol X és Y összekötő tagok oxigénatomot jelentenek, vagy az egyik —NH-csoportot jelent és X kénatomot is jelenthet, ha Y oxigénatom, R1 jelentése klóratom vagy terc-butil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy nikotinoil-csoport, ha X és Y oxigénatomot jelentenek és X kénatomot is jelenthet, A vegyértékvonal, vinilén- vagy etilén-csoport, R3 karboxil-csoport, —COOMe csoport, ahol Me nátrium, kálium, magnézium vagy alumíniumatom, illetve gyógyászatiig elfogadható ammónium-csoport vagy —COOR' csoport, ahol R' egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen 1—3 szénatomos alkil-csoport, amely adott esetben hidroxi- vagy metoxi-csoportot, klóratomot vagy 173345 1
