173268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívre ható xanténsavszármazékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 173268 ORSZÁGOS Bejelentés napja: 1976. XI.23. (Rí—601) Közzététel napja: 1978. IX.28. Nemzetközi osztályoz*»: C 07 D 405/12 TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1980. jx.30. Feltalálót k) : Szabadalmas: dr. Felföldi Károly, oki. vegyész, 10%, di. Bartók Mihály, Richter Gedeon Vegyészeti Gyár, Rt., oki. vegyész, 10%, dr. Molnár Árpád, old. vegyész, 30%, Budapest Szeged, dr. Kárpáti Egon, orvos, 30%, dr. Szpomy László, orvos, Budapest Eljárás szívre ható xanténsavszármazékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás szívre ható xanténsavszármazékok, nevezetesen az l-izopentil-4-(xantén-9- karboniloxi) -piperidin és savaddiciós sói, valamint azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. 5 A 2 650 230 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás N-alkil-, illetve N-alkenil- (xantén-9- karboniloxi)-piperidineket ismertet spazmolitikus, paraszimpatolitikus és ganglion-blokkoló hatással. A leírás ismerteti továbbá a fenti vegyületek kvaterner- 10 sóit, melyek élősködők irtására alkalmasak. Az általunk elsőként előállított l-izopentil-4- (xantén-9- karboniloxi) -piperidint és savaddiciós sóit a fenti leírás nem is említi, vegyületünk azonban az említett megadott szabadalom oltalmi körébe esik. 15 Meglepő módon azt találtuk, hogy az általunk előállított vegyületek jelentős szívkoszorúértágító hatással rendelkeznek, és hatásban lényegesen felülmúlják a gyógyászatban eredményesen alkalmazott dipiridamolt. E hatást, mely a szakember számára szerke- 20 zeti analógia alapján egyáltalán nem volt elvárható. Langendorff szerint izolált patkány szíven vizsgáltuk. (Vanremoortere E.: Arch. Int. Pharmacodyn _95 466 (1953)). Dózisonként 6-6 kísérletet végeztünk, sezek átlagértékeit az alábbi táblázatba foglaltuk. 25 Dq2ís a koszorúéren az átfolyás fokozódása %-ban a c m ..h a w>*> f*“ találmány szerinti vegyület HC1 sója 36,7 23,8 14,2 30 dipiridamol 27,7 17,8-2 A találmány tárgya eljárás l-izopentil-4-(xantén-9- karboniloxi)-piperidin és savaddiciós sói, valamint azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1- izopentü-4 -hidroxi-piperidint xantén-9-karbonsawal vagy annak acilezésre képes származékával reagáltatjuk, a kapott terméket a reakcióelegyből kinyerjük, kívánt esetben savaddiciós sóját képezzük, majd gyógyászati segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint olymódon járunk el, hogy az 1- izopentil- 4-hidroxi-piperidint xantén-9-karbonsawal acilezzük. Az acilezési reakciót célszerűen valamely karboxilcsoport-aktivátor és/vagy vízelvonószer jelenlétében végezzük. Aktivátorként elsősorban halogénezett fenolokat vagy nitro-halogén-fenolokat, célszerűen pentaklórfenolt, vagy pentaklórfenolt és/vagy N,N ’-diciklohexil-karbodümidet alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint az 1 -izopentil-4-hidroxi- piperidint a xantén-9-karbonsav halogenidjével, előnyösen a karbonsavkloriddal acilezzük. További acüezésre képes xanténsav-származékként a xantén-9-karbonsav valamely 1-5 szénatomos alifás alkohollal alkotott észterét, célszerűen a xantén-9-karbonsav metil-, vagy etilészterét alkalmazzuk. Az acilezést célszerűen katalitikus mennyiségű nátriumvagy káliummetilát, vagy -etilát jelenlétében végezzük. A reakciót vízmentes iners oldószer jelenlétében, pl. valamely benzolhomológban, mint amilyen a benzol, toluol, xilol vagy egy klórozott szénhid-173268
