173252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acetil-3-(4-acetoxi-3-alkoxi-fenil)-l-alanin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173252 0 Bejelentés napja: 1972. III.7. (MO—930) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1971.111.8.(122.185) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 101/28 LlÁiilíí.TJ & ORSZÁGOS Közzététel napja: 1978. IX.28. í ^ ‘ I * Jí'jilAÜ TALÁLMÁNYI misiii'ott HIVATAL Megjelent: 198O. I. 5. Feltalálói k) : Knowles William S., vegyész, St. Louis, Sabacky Milton J., vegyész, Ballwin, Vineyard Billy D., vegyész,Creve Ceour, Missouri, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Monsanto Company, St. Louis. Missouri, Amerikai Egyesült Államok Eljárás N-acetil-3-(4-acetoxi-3-alkoxi-fenil)-L-alanin-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás fő komponensként, (50 %-nál, előnyösen 80 %-nál nagyobb mennyiségben) N-acetil-3-(4-acetoxi-3-alkoxi-fenil) -L-alanint, és előnyösen 20 %-nál kisebb mennyiségben pedig N-acetil-3- (4-acetoxi-3-alkoxi-fenil) -D-alanint és/vagy bá- 5 zisokkai alkotott sóikat — melyek a IIA általános képletnek felelnek meg, ahol R jelentése 1 —3 szénatomos alkilcsoport — tartalmú oldat, illetve a D-izomertől mentes L-izomer és/vagy bázisokkal alkotott sóinak előállítására, melyek az L—DOPA szintézisben 10 játszanak fontos szerepet. Az L-DOPA jól ismert a Parkinson-kór tüneteinek kezelésénél elért hatásáról. Az L—DOPA előállítását egy babfajtából (Vicia fabae L.) extrakcíóval végezték, de előállítható az L-DOPA kémiai szintézissel is -| 5 például a 891 525 sz. kanadai és a 3 734 952 sz. Amerikai Egyesült Államok -beli szabadalmi leírás szerint. A kémiai szintézissel azonban az L—DOPA intermedieijeinek azaz az N-acetil-3- (4-acetoxi-3-alkoxi-fenil) -alanin-származékoknak vagy magának a 3- 20 (3,4-dihidroxi-fenil) -alaninnak racém elegyét kapják, amely keveréket azután rezolválni kell ahhoz, hogy a kívánt L-enantiomorfhoz jussanak. Az L-DOPA előállításának ezen módszerei túlságosan bonyolultak és nem gazdaságosak a magas termelési költségek miatt. 25 A találmány szerinti eljárás során egy I általános képle tű a-acetamido-4-acetoxi-3-alkoxi-fahéjsavat és/vagy sóját - ahol R jelentése a fenti - valamely önmagában ismert oldható, optikailag aktív aszimmetrikus hidrogénező katalizátor — mely ródium és leg- 30 alább egy optikailag aktív foszfinligoudum kombinációját tartalmazza — jelenlétében hidrogénezzük, olyan oldószerben, amely a reakció összes komponensét oldja, és kívánt esetben a keletkezett, az L-izomert fő komponensként, előnyösen 90 %-nál nagyobb mennyiségben tartalmazó oldatból önmagában ismert módon kristályosítással elválasztjuk az L-izomer és/vagy bázissal alkotott sójának legalább egy részét. Katalikus aszimmetrikus hidrogénezést ismertet az Ann. N.Y. Acad. Sei 172, (9) 232-237/1970, a J. Chem. Soc. D. 1971, (10), 481. és az Ups. Khim. 39, (12)2154-2186TÎ970) cikke. A fenti eljárás során a reakció túlnyomó részben az L-izomer keletkezéséhez vezet, és ily módon egyszerű módszerrel igen tiszta termék nyerhető. A találmány szerinti eljárást és a kiindulási anyagok előállítását részletesebben az 1-3. reakcióegyenletek szemléltetik, ahol R jelentése a fent megadott és aszimmetrikus szénatomot jelent. Mint az az 1. reakcióegyenletből kitűnik, a 3-alkoxi-4-hidroxi-benzaldehid és acetilglicin kiindulási anyagokat ecetsavanhidriddel reagáltatják, és így a 2-metiM-/3 (3’-alkoxi-4’-acetoxi-benzál) -5-oxazolont kapják. A reakció előnyösen náriumacetát jelenlétében is végrehajtható. Ez a reakció „Erlenmeyer azlakton szintézis” néven ismert, mely szerint valamely aldehidet acilglicinnel ecetsavanhidrid (és rendszerint nátriumacetát) jelenlétében kondenzálnak [McMillan és Armstrong: Journal of Organic Chemistry 23, 27 (1958)1 A tentí módon képződött 2-metiI-3- (3’-aIkoxi-4’-acetoxibenzál) -5-oxazolont azután enyhe reakciókörülmények között hidrolízisnek vetik alá, és így 173252
