173204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az Ó-d-1,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dometilamino-bután sósavas sói előállítására

magyar

SZABADALMI

173204

NÉPKÖZTÁRSASÁG

LEÍRÁS

Nemzetközi osztályozás:

fwj

Bejelentés napja: 1976. V. 7. (GO-1337)

C 07 C 53/187

***

Közzététel napja: 1978. IX. 28.

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Megjelent: 1980. V. 31.

1 # » •I,

Feltalálók: Szabadalmas:

Dr. Körösi Jenő 30%, Dr. láng Tibor 30%, Gyógyszerkutató Intézet,

Ila Lajos 10%, vegyészmérnökök, Budapest

Dr. Borvendég János orvos, 10%, Dr. Koczka Istvánná vegyész, 10%, Szabó Istvánné technikus, 10%,

Budapest

Eljárás az a-d-l,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dimetilamino-bután sósavas só

előállítására

1

A találmány tárgya eljárás az a-d-l,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dimetilamino-bután sósavas só ipari előállítására jó hozammal, gyógyászati felhasználásra közvetlenül alkalmas tisztasági fokban.

A vegyidet előállítására több módszer ismeretes. Az 5 egyik eljárás szerint a-metil-fl-dimetilamino-propiofenonból benzil-magnéziumkloriddal nyerik az 1,2-difenil-2-hidroxi-3-metil-4-dimetilamino-butánt, majd az így kapott tercier karbinolt rezolválják d-kámforszulfonsavas sóján keresztül frakcionált kristályosítás- ío sál. Ezután az optikailag aktív karbinolt propionsavanhidriddel acilezik (J. Am. Chem. Soc. 75, 4458-4461 1953; 2 728 779. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Az eljárás hátránya, hogy a rezolválás során csak 15 nagy átkristályosítási veszteséggel, az átkristályosítás többszöri ismétlésével tudnak megfelelő tisztaságú optikailag aktív tercier karbinol vegyületet nyerni.

Ezért az eljárás kivitelezése ipari méretben nem előnyös. 20

Egy másik eljárásváltozat szerint már a dl-a-metil-/3-dimetilamino-propiofenont rezolválják (+)—D-dibenzoil-borkősawal. Az így nyert optikailag aktív aminoketonból viszik végig a fent vázolt reakciósort (J- Org. Chem. 28, 2483 1963). 25

Ennek az eljárásnak egyik hátránya a Grignardreakcióhoz szükséges éteres közeg használata. A dietiléter nagyfokú robbanásveszélye miatt ipari kivitelezés során közismerten előnytelen. Az eljárás másik hátránya, hogy a közbenső term&ek elkülönítését és 30 173204

2

tisztítását teszi szükségessé, minek folytán az eljárással a végtermék csak alacsony hozammal nyerhető.

Egy további eljárásváltozat szerint 0-dimetilamino-butirofenont reagáltatnak dimetiloxoszulfónium-metiliddel, és az így képződött 2-fenil-3-metil-4-dimetilamino-l,2-epoxibutánt fenillítiummal hasítva nyerik az a-4-dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2-butanol sósavas sót (II Farmaco Ed. Sei. 24, 900 1969).

Az eljárás hátrányát egyrészt a felhasznált nehezen hozzáférhető és költséges segédanyagok jelentik (dimetiloxoszulfónium-metilid, fenillítium), másrészt az a tény, hogy nem választják szét az optikai izomereket.

A végtermék előállításához szükséges intermedier vegyületként használt a-metil-ß-dimetilamino-propiofenon („Mann ich-bázis’ ’) előállítása általában propio-. fenonból paraformaldehiddel és dimetilaminnal történik (J. Am. Chem. Soc. 70,4184 1948; J. Chem. Soc. 1950, 1510; Zhur. Obshchi Khim. 25, 1935 1955; J. Am. Chem. Soc. 72, 718 1950; Zhur. Obshchi Khim. 30, 2c>46 1960; Zhur. Obshchi Khim. 27, 258 1957; J. Prakt. Chem. 37, 143 1968; Arzneimittelforsch. 19, 1082 1969; J. Chem. Soc. 1947, 1590). Ezen eljárások közös hátránya a gyenge hozam, amely az alkalmazott reakciókörülményekkel és a keletkezett terméknek a reakcióelegyből való körülményes elkülönítésével függ össze; továbbá a költséges berendezés (finom-vákuumdesztilláló) alkalmazásának szükségessége.

A dl-Mannich-bázis rezolválására (+)-dibenzoil-D-