173197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására 6-amino-penám-3-karbonsavból

magyar

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

173197

J0ÊL,

Bejelentés napja: 1975. X. 31. (GE—989)

Nemzetközi osztályozás:

w

Elsőbbsége: Spanyolország: 1974. XI. 2. (431.585) Közzététel napja: 1978. DC. 28.

C 07 D 501/18

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

*

HIVATAL

Megjelent: 1980. V. 31.

*

F eltaláló : Szabadalmas :

Coll Antonio Luis Palomo oki. vegyész, GEMA, S. A. Barcelona, Spanyolország

Barcelona, Spanyolország

Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav előállítására 6-amino-penam-3-karbonsavból

1

A találmány tárgya eljárás 6-amino-penam-3-karbonsav (6-APA) (I) képletű 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsawá (7-ADCA) való átalakítására.

A 6-APÁ-t oly módon alakítjuk át 7-ADCÁ-vá, hogy a 6-APÁ-t ismert módon acilezéssel és a kénatom oxidációjával (II) általános képletű 7-(a-halog é n - f e n i 1 acetamido)-penam-3-karbonsav-1 (S)-oxiddá alakítjuk, ahol X halogénatomot jelent, amelyet azután gyűrűbővítésnek és dezacilezésnek vetünk alá. A gyűrűbővítés során a tiazolin-gyűrű tiazin-gyűrűvé alakul át.

Az eljárás alkalmazható mind a 6-APA, mind az epi-6-APA, vagyis a (3-6-APA és az a-6-APA epimerek átalakítására egyaránt. így a megfelelő 7 ADCA epimereket kapjuk, ha kiindulási vegyületként a (II) általános képletű vegyület megfelelő C-6 epimerét használjuk.

Ismeretes, hogy a 7-klór-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav karbamiddal spontán dezacilezés közben 7-amino-3-metil cef-3-em-4-karbonsawá (7-ACA) alakul. Ezt a klóracetamidos reakciót Masaki és mt. általánosították, és hasonló reakcióval állítható elő 6-APA is ldórmetilpenicillinből (E. H. Flyn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology: Academic Press, New York 1972. 69).

Kísérleteink során a 6-APA-(S)-szulfoxid előállítása közben 6-(a-halogén-fenilacetamido)-penam-3-karbonsav karboxil-csoportját a (III) képletű 3-trimetilszilil-2-oxazolidinonnal (TMSO) szilileztük. A szililezett vegyületet azután tiokarbamiddal reagáltattuk

173197

2

acetonitrilben. Azt a meglepő eredményt kaptuk, hogy a várt vegyület helyett 7-ADCA keletkezett.

Ismeretes, hogy a 6-amino-penam-3-karbonsav-(S)-szulfoxid gyűrűbővítését savanhidridekkel végzik 5 szulfonsavak jelenlétében (Morin és mt. 3 278 626 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), klórszilánokkal (338 733 számú spanyol szabadalmi leírás) szerves bázisok jelenlétében, trimetilklórszilánnal az előbbihez hasonló körülmények között 10 (763 104 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) vagy szulfonsavakkal (388 964 számú spanyol szabadalmi leírás).

A 411 867 számú spanyol szabadalmi leírás szerint a 3-trimetilszilil-2-oxazolidinon (TMSO) erőteljes szi- 15 lilezőszer, amely tercier szerves bázisok jelenlétében bázikus katalízis útján reagál nukleofil csoportokkal, így a (II) általános képletű vegyület karboxil-csoportja szilileződik. A reakcióelegy melegítése során az amid-csoport szililezése is végbemegy.

20 Azt találtuk, hogy a szililezés során a TMSO reagál az intermedier szulfonsawal, amely a Morin és mt. (J. Am. Chem. Soc., 86, 1ö95, 1963) által feltételezett mechanizmussal képződik, és amelyet tercier bázisok tozilátjainak jelenlétében tiokarbamiddal reagáltatva 25 intermedier pszeudokarbamid képződik. Ez utóbbi gyorsan átalakul fenilpszeudotiohidantoinná és 7-ADCA-toziláttá.

A találmány szerint tehát oly módon állítunk elő (I) képletű 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat 30 6-amino-penam-3-karbonsavból, hogy a 6-amino-pe-