173116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kortikoid-származékok előállítására
SZABADALMI 173116 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: C 07 J 5/00 MM* Bejelentés napja: 1975. X.8. (SchE-538) Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság 1974 X.9 (P 24 48 662. 2)-—-I í % ':7.:'r ORSZÁGOS Közzététel napja: 1978. VIII. 28. VTALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1980. III.31. Feltalálói k) : Szabadalmas: Dr. Laurent Henry vegyész, Nyugat- Berlin Prof. Dr. Wiechert Rudolf vegyész, Dr. Mengel Peter Klaus vegyész Nyugat- Berlin, dr. Kolb Karl-Heinz vegyész, Hamburg, Német Szövetségi Köztársaság Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen, Német Szövetségi Köztársaság és Nyu^at-Berlin utóbbi a Német Szövetségi Köztársaságban Eljárás új kortikoid-származékok előállítására 1 A találmány új, gyógyászatiig hatásos kortikoidszármazékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az új kortikoid-származékok az (I) általános g képletnek felelnek meg. Ebben a képletben egy 0-hidroximetilén-csoportot vagy egy karbonilcsoportot és R ,10 hidrogénatomot vagy valamely 1-8 szénatomos alkanoilcsoportot jelent. R jelentése előnyösen a formil-, acetil-, piopinil-, butiril-, pentanoil-, hexanoil-, oktanoÜ-, dimetilacetil-, trimetil-acetil-, dietil-acetil-, vagy a terc-butil- 1 g ace til-csoport. A vízoldhatóság növelése céljából a 21-karbonsavmonoészterek alkálifémsóikká, így például nátrium-, vagy káliumsókká, vagy ammóniumsókká alakíthatók át. 2o Az (I) általános képletű új kortikoid-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyidet bői, ahol X jelentése ß-hidroximetil én-csoport és R jelentése a fenti, alkálikus kezeléssel hidrogénbromidot hasítunk le, miköz- 25 ben adott esetben egy jelenlévő észtercsoportot is elszappanosítunk, kívánt esetben a 21-helyzetű szabad primer hidroxilcsoportot észterezünk és/vagy a 1 l-hidroxi-csoportot oxidáljuk és/vagy egy alkanoilcsoportot lehasítunk. 30 A hidrogénbromid lehasítását a (H) általános képletű vegyietekről olyan reakciókörülmények kö-173116 2 zött végezhetjük, amelyeket a szteroidkémiában hidrogénbromid lehasításnál szokásosan alkalmaznak, abban az esetben, ha a lehasítás brómhidrinekből vagy ö-brómketonokból történik. így például a hidrogénbromid lehasítását úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű vegyületeket valamely tercier am inban - így piridinben, lutidinben vagy különösen kollidinben — visszafolyatás közben melegítjük. A hidrogénbromid lehasításának egy további alkalmas módszere például, hogy a 01) általános képletű vegyületeket dimetil-formamidban vagy dimetil-acet-amidban litiumsókkal és/vagy kalciumkarbonáttal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű 1 lß-hidroxi-szteroidok kívánt esetben végrehajtott oxidálását a megfelelő 11-ketonokká ismert módszerekkel, például krómsavval, N-brómszukcinimiddel vagy N-brómacetamiddal végezzük. A 21-észterek ezt követően kívánt esetben történő elszappanosítását önmagában ismert munkamódszerek szerint.hajtjuk végre. Példaképpen említjük az észtereknek vízben vagy vizes alkoholokban savas katalizátorok, így sósav, kénsav, p-touol-szulfonsav, vagy bázikus katalizátorok, így káliumhidrogénkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid, jelenlétében történő elszappanosítását. A 21-helyzetben lévő szabad hidroxilcsoportoknak kívánt esetben következő észterezését ugyancsak ismert módszerekkel végezzük. így például a hidroxiszteroidokat acilkloridokkal vagy savanhidridekkel savak — így például hidrogénklorid, p-toluol-szulfon-
