173114. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prosztaglandin-F(Index2)Ó analógjai előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173114 Bejelentés napja: 1974. V.29. (SchE—475) Nemzetközi osztályozás. C 07 C 177/00 ** Elsőbbsége: Német Szövetségi Köztársaság: 1973. V.30.(P 23 28 131.4) ORSZÁGOS Közzététel napja: 1978. VIII.28. TALÁLMÁNYI X. 'Fi :: HIVATAL Megjelent: 1980. II.29. Feltalálóik): dr. Radüchel Bernd, vegyész, dr. Skuballa Wemer, vegyész, dr. Vorbrüggen Helmut, vegyész, Nyugat-Berlin Szabadalmas: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen. Német Szövetségi Köztársaság és Nyugat-Berlin Új eljárás prosztaglandin -F2 a és analógjai előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás prosztaglandin-F2a és analógjai előállítására. Ismert szintézis (E. J. Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 93, 1491 (1971) szerint az (I) képletű laktont több lépcsős eljárással prosztaglandin- F2crvá alakítják át. Az ismert szintézis az 1. reakcióvázlattal írható le. Ebben a (I) képletű lakton elszappanosítása (a) után dihidropiránnal,«p-toluolszulfonsav (b) jelenlétében (III) képletű bisz-tetrahidropiranil-étert állítanak elő. À (III) képletű vegyületet diizobutil-aluminiumhidriddel (c) redukálva (IV) képletű laktol képződik. Ezt 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidból metánszulfinil-metil-nátriummal (d) készített Wittig-reagenssel reagáltatva (V) képletű közbenső termék állítható elő, melyből a tetrahidropiranil-csoportok hidrolizise (e) útján-PGF2a (VI) keletkezik. A fenti szintézis 5 lépésből áll, melynek folyamán savra érzékeny és emiatt nehezen kezelhető közbenső termékek képződnek. A találmány -célkitűzése az volt, hogy a fiziológiailag értékes prosztaglandin-F2a és analógjai előállítására egyszerűsített eljárást dolgozzon ki. Ennek során azt találtuk, hogy az ismert 5-lépcsős szintézis 3 lépése megtakarítható. A találmány tárgya új eljárás a C általános képletű prosztaglandin-F2 a és analógjai előállítására, ahol a képletben Rt és R2 szubsztituens jelentése különböző, éspedig az egyik hidrogénatom vagy metilcsoport és a másik hidroxilcsoport, R3 jelentése valamely egyenes vagy elágazó szénláncú, 5-7 szénatomos alkilcsoport, valamely alkoxi-metil-csoport, amelyben 173114 2 az alkoxi-rész 3-5 szénatomos vagy egy fenoxi-(l-4 szénatomos)- alkil-csoport és X jelentése valamely 1-8 szénatomos alkiléncsoport vagy valamely 2-5 szénatomos alkilénoxi- alkilén-csoport. 5 A találmány szerinti eljárásban A általános képletű laktont — ahol Ac alifás vagy aromás acilcsoportot jelent és R(, R2 és R3 a C általános képletnél megadott jelentésű — fölös mennyiségű diizobutil-aluminium-hidriddel kezelünk, és a kapott B általános 10 képletű trióit - ahol R,, R2 és R3 a C általános képletnél magadott jelentésű — egy Ph3P=€H-X-COOH I 5 általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatunk, mely utóbbiban Ph fenilcsoportot jelent és X a C általános képletben megadott jelentésű. A találmány szerinti eljárás során egy A általános 20 képletű laktont fölös mennyiségű diizobutil-aluminium-hidriddel -100 és 0 C° közötti, előnyösen -80 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten aprotikus oldószerben - így toluolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy etilénglikol-dimetiléterben — kezelünk. 25 E kezelés során nemcsak a laktoncsoport redukálódik, hanem az észtercsoport is mennyiségileg lehasad, miközben B általános képletű triói képződik. Redukálószerként lítium- tri- tere-butoxi-alumínium-hidrid is alkalmazható. 30 AB általános képletű triói szokásos módon Wittjg -reagenssel prosztaglandin F2a vegyületté vagy a prosztaglandin -F2Ö analógjává (C) alakítható át.
