173052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienil-karbamid származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 173052 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS i l l Bejelentés napja: 1975. IV. 16. (DU-237) Nemzetközi osztályozás : C 07 D 331/04, Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1974. IV. 17.(461,699), 1975. III. 11.(555,307) C 07 D 333/48 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1978. VIII. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1980. IV. 30. Feltalálók: Szabadalmas: Aldrich Paul Edward vegyész, Wilmington, Delaware, Dittmar Bruce Ivor vegyész, Wilmington, Delaware, Berezin Gilbert Harvey vegyész, West Chester, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok E. I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, Amerikai Egyesült Államok Eljárás tienil-karbamid-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új tienil-karbamid-származékok, továbbá az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy egyes tercier alkil-guanidin-származékok vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. E vegyületek közül példaként a tercier alkil-cianoguanidineket, így az l-(terc-amil)-3-ciano-guanidint (J. Med. Chem. 11, 811 [1968]), továbbá a J. Med. Chem. 11, 1129 (1968) szakcikkben ismertetett tercier butil-guanidin-származékokat említjük meg. A vérnyomáscsökkentő hatóanyagokat összefoglalóan ismertető kiadványok (lásd például: W. T. Comer és A. W. Go moll, „Medicinal Chemistry” 3. kiadás, 1019—1064. oldal [kiadó: A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970] és E. Schüttler: „Antihypertensive Agents” [Medicinal Chemisty 7. kötet, kiadó: Academic Press, New York, 1967]) egyike sem említi azonban azt, hogy a karbamid-származékok vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznének. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a jelenleg ismert vérnyomáscsökkentő hatóanyagoktól szerkezetileg és kémiailag egyaránt eltérő (I) általános képletű vegyületek kitűnő vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületekben Rí, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1 -3 szénatomos alldl-csoport vagy 2—3 szénatomos alkenil-csoport, azzal a feltétellel, hogy e csoportok szénatomszáma együttesen legföljebb S lehet, továbbá az Rí, R2 és R3 szubsztituensek közül kettő a közbe-173052 2 zárt szénatommal együtt cikloalkil- vagy cikloalkenilcsoportot képezhet, R4 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, és X jelentése -CH2% CH2-CH2- vagy -CH(CH3)-CH2- 5 képletű csoport, azonban ha R4 metil-csoportot jelent, X csak -CH2- vagy -CH2-CH2- képletű csoportot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben Rt, 10 R2 és R3 egyaránt 1—3 szénatomos alkil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű karbamid-származékokat — ahol Rj, R2, R3 jelentése 15 a fenti - (Hl) általános képletű kénvegyületekkel reagáltatjuk - ahol X és R4 jelentése a fenti. A reagenseket rendszerint ekvimoláris mennyiségben használjuk fel. Általában úgy járunk el, hogy a reagensek elegyét vízelválasztás közben (például Dean-Stark vízelválasz- 2o tó feltét alkalmazásával) benzolban forraljuk, sok esetben azonban a víz eltávolítására nincs feltétlenül szükség. A reakció meggyorsítása céljából az elegyhez rendszerint katalitikus mennyiségű erős savat, például p-toluolszulfonsavat adunk. Oldószerként előnyösen 2s benzolt használunk fel, adott esetben azonban egyéb oldószereket, például toluolt is alkalmazhatunk. Az elegyet általában addig forraljuk, amíg a vízelválasztó feltétben több víz már nem gyűlik össze. A reakció előrehaladtával a termék gyakran kiválik; ekkor a 30 terméket szűréssel különíthetjük el. Más esetekben a
