172644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 172644 jêÉèl Nemzetközi osztályozás: wBÈ Bejelentés napja: 1974. V. 13. (GA-116) C 07 D 501/60, 501/20, Nagy-Britannia-i elsőbbségei: 501/26, 1973. V. 14. (22 799/73) 1974. V. 06. (22 799/73). C 07 B 29/02 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1978. IV. 28. "':;= TALÁLMÁNYI Megjelent: 1979. II. 28. V* Î HIVATAL Feltalálók: Tulajdonos: Smith Alan biológus, Ulverston, Lancashire, Nagy-Britannia, Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Goulden Stephen Arthur biológus, Orinda, California, Middlesex, Nagy-Britannia Amerikai Egyesült Államok Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 3-aciloximetil-cef-3- -em-4-karbonsav-származékok enzim-katalizált hidrolízisével. A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle- 5 teket a „cefam” nomenklatúra szerint nevezzük meg [J. Am. Chem. Soc. 84 3400 (1962)]. A „cefem” megjelölés az egy kettős kötést tartalmazó cefam-szerkezetre vonatkozik. A 3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav-szárma- 10 zékok igen sokféle cefalosporin-antibiotikum szintézisének értékes közbenső termékei. E vegyületek ugyanis a 3-as helyzetű metil-csoporton reakcióképes hidroxil-csoportot hordoznak, amely igen könnyen átalakítható más csoportokká, és így a IS megfelelő 3-(szubsztituált metil)-cef-3-em-4-karbonsav-származékok alakíthatók ki. A 7-acilamido-3- -hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok további előnyös sajátsága, hogy antibiotikus sajátságokkal rendelkeznek. Ennek megfelelően a 3-acil- 20 oximetil-cef-3-em-44carbonsav-származékok — elsősorban a természetben előforduló, fermentációs úton előállított 3-acetoximetü-cef-3-em-4-karbonsavak, például a (6R 7R)-3-aoetoximetil-7-(D-5-amino-5-karboxi-pentánamido)-cef-3-em-4-karbonsav (ce- 25 falosporin C) és azok származékai, például a nitrogénatomon védőcsoportot hordozó vegyületek, vagy átalakított D-5-amino-5-karboxi-pentanoil-csoportot vagy a D-5-amino-5-karboxi-pentanoil-csoport helyén más acfl-csoportot tartalmazó vegyü- 30 letek - hidrolitikus átalakítása a megfelelő 3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származékokká iparilag igen nagy jelentőségű. A tapasztalat szerint a 3-aciloximetil-cef-3-em-4- -karbonsavak, továbbá sóik és észtereik hidrolízisére a vegyszeres módszerek alkalmatlanok, ebben az esetben ugyanis a hidrolízist gyors és gyakorlatilag irreverzibilis laktonizáció (a 3-hidroximetil- és a 4-karboxil-csoport reakciója) és/vagy a /3-laktám-gyűrűrendszer elbomlása kíséri. A cefalosporin C nátriumsójának 11-es pH-értéken vizeit vegyszeres dezacetUezése során például igen nagy mértékben károsodik a /Maktám-gyűrűrendszer [Biochem. J. 81, 591 (1961)], a cefaloglicin [(6R,7R)-7-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-3- -acetoximetiI-cef-3-em-4-karbonsav] savas hidrolízise során pedig főtermékként cefaloglicin-lakton képződik, és a kívánt dezacetil-cefaloglicin csak nyomokban mutatható ki [J. Med. Chem. 11, 1067 (1968)]. Ismert, hogy a 3-acik>ximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok egy része enzim-katalizált reakcióval hidrolizálható. E módszer előnye, hogy az adott körülmények között a laktonizáció és a 0-laktám-gyűrűrendszer károsodása nagymértékben visszaszorítható vagy teljesen kiküszöbölhető. Enzimként mindeddig elsősorban növényi fonásokból elkülönített észterázokat tartalmaztak. A Biochem. J. 81, 591 (1961) szakcikk és a 966222 sz. brit szabadalmi leírás narancs- és citromfélékből, az 172644
