172550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására

SZABADALMI

LEÍRÁS

172550

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

Bejelentés napja: 1976. V. 04. (TA—1399)

Japáni elsőbbségei: 1975. V. 06. (55020/75) 1976.1.01.(1275/76)

Közzététel napja: 1978. III. 28.

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Megjelent: 1979. III. 31.

Nemzetközi osztályozás:

C 07 D 501/26, 501/28, 501/30, 501/32, 501/34

«

; • ;

Feltalálók: - Tulajdonos:

Tsushima Susumu vegyész, Suita, Sendai Michiyuki Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka,

vegyész, Osaka, Shiraishi Mitsuru vegyész, Suita, Japán

Matsumoto Norichika, Neyagawa, Japán

Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására

1

A találmány tárgya eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására. Közelebbről a találmány olyan I általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik, ahol a képletben 5

R1 jelentése hidrogénatom vagy valamely acilcsoport, előnyösen egy R4 Rs = CHCO- általános képletű acilcsoport, ahol

R4 acetil-, halogénacetil-, fenil-, p-hidroxifenil-, 10 tienil-, 2-imino-4-tiazolin-4-il-, 2-oxo-4-tiazolin-4-il-, tetrazolil-, fenoxi- vagy 3-amino-3-karboxipropil-csoportot jelent, ahol az amino- és/vagy karboxilcsoport adott esetben védve lehet, előnyösen a következő csoportok valamelyikével: 15 aromás acilcsoportok, előnyösen ftaloil- vagy benzoilcsoport, alifás acilcsoportok, előnyösen acetil- vagy valerilcsoport, észterezett karboxilcsoportok, előnyösen terc.butoxikarbonil- vagy etoxikarbonilcsoport vagy karbamoilcsoportok, 20 előnyösen metilkarbamoilcsoport,

R5 jelentése hidrogénatom, sziüfo-, adott esetben védett amino- vagy hidroxilcsoport, ahol a védőcsoport előnyösen az R4 jelentésében felsorolt védőcsoportok közül kerül ki, 25

X jelentése egy 2 vagy 3 szénatomos szénláncból és ennek egyik végéhez kapcsolódó karbonilvagy szulfonilcsoportból álló két vegyértékű csoport, amely a szénláncon adott esetben helyettesítve lehet, előnyösen a következő 30

2

csoportok valamelyikével: 1—4 szénatomos alkilcsoport, aralkilcsoport, előnyösen benzil- vagy fenetilcsoport, vagy arilcsoport, előijyösen fenilvagy tolilcsoport,

Z jelentése valamely legfeljebb 3 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, acetil-, propionil-, benzoil-, klóracetil-, fenilszulfonil-, tozil-, mezil-, karbamoil-, dietilfoszforo-, dimetilfoszfono-, dietilfoszfino- vagy dimetüfoszfino-csoport.

A 3-hidroximetil részt tartalmazó cefalosporin vegyületeket eddig csak a 3-acetoximetil-cefalosporinok 3-acetücsoportjának enzimatikus lehasításával lehetett előállítani, vagy úgy, hogy e vegyületeket elkülönítették a cefalosporin C fermentációs melléktermékeiből. Az utóbbi időben lehetővé vált a 7 ß-( D - 5 - a mino-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil- c e f - 3 - ém-4-kar bonsav (deacetücefalosporin C,

DCPC) előállítása jó kihozatallal, fermentációs módszerrel [3 926 726 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás Nature New Biology, 246, 154 (1973)] és, a cefalosporin C mellett, ez az anyag magára vonta a figyelmet, mint olyan cefalosporin vegyületek kiindulási anyaga, amelyek erősebb antibiotikus aktivitással rendelkezhetnek.

Azt gondolták azonban, hogy a 3-hidroximetü vegyület (deacetilcefalosporinsav) 3-hidroximetil csoportjának acilezése nem hajtható könnyen végre. Például Heyningen [Van Heyningen: J. Med. Chem., 8, 22 (1965), Adván, Drug. Res. 4, 28

172550