172158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antimikotikus polién-antibiotikumok (makrolidok) megluminkomplexeinek előállítására
MAGYAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 172158 Bejelentés napja: 1974. IV. 12. (LE—736) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 313/00 C 07 H 5/06 Közzététel napja: 1978. I. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1979. IV. 30. 1 Feltalálók : Kulbakh Valter Osvaldovich mérnök, Leningrád, Kokushina Tatyana Mikhailovna mikrobiológus, Leningrád, Lagert Irina Kondratievna mikrobiológus, Leningrád, Mikhailets Georgy Avxentievich fiziológus, Leningrád, Kholodova Galina Vasilievna vegyész, Leningrád, Ekzemplyarov Oleg Nikolaevich mikrobiológus, Leningrád, Zelmanov Ruvim Bentsionovich orvos, Leningrád, Sokolov Leonid Borisovich vegyész, Leningrád, Etingov Evgeny Davidovich vegyész, Leningrád, Luschitskaya Irina Mikhailovna vegyész, Leningrád, Szovjetunió Tulajdonos: Leningradsky Nauchno-Issledovatelsky Institut Antibiotikov, Leningrád, Szovjetunió Eljárás antimikotikus polién-antibiotikumok (makrolidok) megluminkomplexeinek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás makrolidcsoportbeli antimikotikus polién-antibiotikumok megluminnal (N-metil-D-glukózaminnal) képzett komplexeinek előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R valamely makrolidcsoportbeli antimikotikus antibiotikum. Vízben oldódó polién-antibiotikumok előállítására több eljárás ismert. Többnyire az antibiotikumot szerves oldószerben vagy vizes-szerves oldószerben oldják, illetve szuszpendálják, majd valamilyen nátriumalkoholáttal reagáltatják (126 230 és 187 236 sz. szovjet szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy az érzékeny makrolidok az erősen lúgos szerekkel végzett kezelés során részben bomlanak; a polién-antibiotikum laktongyűrűje nyílik, így az antimikotikus anyag hozama és biológiai aktivitása csökken. Ismert továbbá a komplexképzés nátriumdezoxikoláttal [Walter/Heilmeyer, Antibiotika-Fibel, 461 (1969)]. A nátriumdezoxikolát-komplexek hátránya azonban, hogy orálisan nem adhatók be, tekintettel arra, hogy a dezoxikölsav erősen ingerli a gyomor-bél-rendszert. A 2 163 274 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint a polién-antibiotikumokból kétértékű kationokkal, például kobaltionokkal képeznek komplexeket; ezek gyógyszerként mindezideig nem kerültek forgalomba. A 2 239 891 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint a polién-makrolidantibiotikumok cukor-származékait képezik úgy, hogy 172158 2 a molekula aminocukorrészében az aminocsoportot aldóz- vagy ketóz-sorbeli mono- vagy oligoszacharidokkal reagáltatják, a nyers terméket kicsapják, tisztítják, majd nátrium- vagy imidazolsóvá alakítják. A három lépcsős eljárás összhozamát 35%-ban adják meg. Ezt az értéket extinkciós mérésekből határozzák meg, a biológiai aktivitásra számított hozam valószínűleg még alacsonyabb. Végül ismert az amfotericin kalciumsókkal és legfeljebb 20 szénatomos mono- vagy polikarbonsavakkal képzett komplexei (2 162 076 sz. francia szabadalmi leírás). E komplexek fő hátránya, hogy csak pH= 2 esetében vízoldhatók. Emellett a kétértékű kationok az antibiotikum aktivitását rontják (Horváth, Koschka, 1964). A különösen veszélyes, az egész szervezetre kiterjedő mikózisokkal szemben hatékony, mind orális, mind inhalációs úton alkalmazható gyógyszerek mindezideig nem voltak ismertek. Azt találtuk, hogy a makrolidcsoportbeli antimikotikus polién-antibiotikumok (1) általános képletű meglumin-komplexei — ahol R makrolidcsoport — a mikózisokkal szemben hatékony anyagok. Azt találtuk továbbá, hogy az (i) általános képletű anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely RCOOH képletű makrolidcsoportbeli polién-antibiotikum — ahol R valamely makrolid — dimetilszulfoxid, dimetilformamid vagy ezek keveréke jelenlétében 50— 65 °C-on N-metil-D-glukózaminnal reagáltatunk és a végterméket a reakcióelegyből elkülönítjük. 1 5 10 15 20 25 30
