171819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-3-fenoxipropil-foszfonsav-dialkilészter származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XI. 8. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1972. XI. 8. (304 813) Közzététel napja: 1977. X. 28. Megjelent: 1978. X. 31. (Pl—452) 171819 Nemzetközi osztályozás: C 07 F 9/40 Feltalálók: Bindra Jasjit Singh vegyész, Groton, Johnson Michael Ross vegyész, Gales Ferry, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Inc., New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 2-oxo-3-fenoxipropil-foszforsav-dialkiészter-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás az új, I általános képletű 2-oxo-3-fenoxipropil-foszfonsav-dialkilészter-származékok előállítására, ahol az I általános képletben Alk kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárás során úgy járunk el, 5 hogy egy II általános képletű, ahol Alk az előzőekben megadott jelentésű, kisszénatomszámú alkilcsoporttal észterezett vegyületet egy III általános képletű dialkil-metil-foszfonáttal reagáltatunk. Kiemelendő az olyan I általános képletű vegyület, 10 ahol Alk metilcsoportot jelent. Az így előállított foszfonsavszármazékok értékes közbenső termékek különböző co-norprosztaglandin-származékok előállítása során. 15 A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei könnyen hozzáférhető anyagok, vagy jól ismert eljárásokkal előállíthatók. Például a 16-fenoxi-prosztaglandinok előállításakor kiindulási vegyületként használt 2-oxo-3-fenoxi-propilfoszfonsav-dimetilészter előállítá- 20 sara dimetil-metilfoszfonátot tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot vízmentes nitrogénatmoszféra alatt — 78 C° hőmérsékletre hűtjük, majd lassan, cseppenként hexánban oldott n-butil-lítiumot adunk hozzá. Keverés után 2-fenoxiecetsav-metil-észterrel egészítjük ki (csép- 25 penként adagolva) a reakcióelegyet. 3-4 órán át — 78 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd szobahőmérsékletre melegítjük, ecetsavval semlegesre állítjuk be a pH-ját és filmbepárlóban desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként fehér színű gélt kapunk. 30 Ehhez vizet adunk, a vizes fázist elkülönítjük, kloroformmal extraháljuk, az extraktumot mossuk, vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 2-oxo-3-fenoxi-propil-foszfonsav-dimetilésztert kapunk. A kiindulási fenoxi-ecetsavat illetve metilészterét úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő fenolt egy bázis jelenlétében halogénecetsavval vagy észterrel kondenzáljuk [lásd Petersen, Acta. Chem. Scandinavica, 5, 519 (1951) vagy Beroza, Agri. Food. Chem. 4, 49 (1956)]. A találmány szerinti eljárás után, amennyiben kromatográfiás tisztítás szükséges, célszerűen semleges alumíniumoxid és szilikagél töltetet használunk, mikoris előnyös a 60—200 mesh szemcseméretű szilikagél. A kromatográfiás tisztítást célszerűen inert oldószerekkel, például éterrel, etilacetáttal, benzollal, kloroformmal, metilénkloriddal, ciklohexánnal és n-hexánnal végezzük. Az alábbi példában a találmány szerinti eljárást részletesebben mutatjuk be, anélkül azonban, hogy oltalmi körünket kizárólag a példában megadottakra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékeket C°-ban adjuk meg, a forráspont nem korrigált. Példa 2-oxo-3-fenoxipropil-foszfonsav-dimetilészter előállítása 33,2 g (268 mmól) dimetil-metilfoszfonát (Aldrich) 360 ml tetrahidrofurános oldatát száraz nitrogénatmosz-171819 1
