171688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1976. IX. 10. (TA—1412) Elsőbbsége: Nagy-Britannia 1975. IX. 12. (37 525/75) Közzététel napja: 1977. IX. 28. Megjelent: 1978. IX. 30. 171688 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 499/68 Feltalálók: Kawazu Mitsutaka vegyész, Shirakuwa, Wagatsuma Mitsuyoshi vegyész, Tsukamoto, Seto Masahiko vegyész, Tajima, Miyagishima Toshikazu vegyész, Shirako, Yamaguchi Totaro vegyész, Suzuya, Ohsima Satoshi vegyész, Iwatsuki, Saitama-ken, Japán Tulajdonos: Tanabe Seiyaku CO., Ltd., Osaka, Japán Eljárás új penám-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására i A találmány I általános képletű 6-(D-2-acilamido-2--fenilacetamido)-penám-3-karbonsav előállítására vonatkozik ahol R1 hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, R2 — CO—CH(NH2)—CH 2 COR 3 vagy —COCH 2 — 5 —CH(NH2 )—COR3 általános képletű csoport, ahol R3 hidroxil-csoport, rövidszénláncú alkilamino-, di-(rövidszénláncu)-alkilamino-, rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilamino-csoport vagy ha R1 hidroxil-csoport R 3 amino-csoport. 10 A 3 268 513 és 3 340 252 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint a 6-[D-2--(DL-2-aminoglutáramido)-2-fenilacetamido]-penám-3--karbonsav előállítása úgy történik, hogy a 6-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsavat DL-gluta- 15 minnal reagáltatják és a kapott glutáramido származék Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen is antimikrobiális hatást mutat. Az 1 934 783 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés szerint a 6-[D-2-(L-2-amino-3-karbamoil-propionami- 20 do)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav előállítása úgy történik, hogy 6-amino-benzilpenicillint bifenil-izopropiloxi-karbonil-L-aszpariginnal reagáltatnak, majd a védőcsoportot eltávolítják. A találmány szerint új antibakteriális penicillin-szár- 25 mazékokat állítunk elő, amelyek állati takarmánykiegészítőként, kemoterapeutikumként hasznosíthatók baromfinál és emlősöknél, beleértve az embert is, és Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések kezelésére alkalmasak. Az I általános 30 képletű vegyületet széles spektrumban alkalmazhatjuk mikroorganizmusok ellen és orálisan vagy parenterálisan adagolva is felszívódnak embernél és állatnál egyaránt. Az I képletű vegyület különösen a Pseudomonas és Staphylococcus genusba tartozó baktériumok ellen mutatkozik hatásosnak. A 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxi-fenilacet- , amido]-penám-3-karbonsav a Pseudomonas aeruginosa A3 ellen 12,5 jxg/ml minimális gátló koncentrációt (MGK) mutat (Agar hígításos módszer, szív-infúzió agar). Ezzel szemben a Sulbenicillin [azaz a 6-(D-2i -szulfonil-2-fenilacetamido)-penicillan^dinátriumsó], 6--[D-2-(DL-2-aminoglutáramido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav és a 6-[D-2-(L-2-amino-3-karbamoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav a fenti mikroorganizmus ellen mutatott MGK értéke 12,5, 50, illetve 100 (i.g/ml-nél több. A találmány szerint előállított 6-[D-2-(D-2-amino-3-metilkarbamoil-propionamido)]-2-p-hidroxifenilacetamido-penám-3--karbonsav a Staphylococcus aureus ATCC 6538P és St. epidermidis 10131 R ellen 2—4-szer jobban hat, mint a Sulbenicillin és a 6-[D-2-(L-2-amino-3-karbaimoil-propionamido)-2-fenilacetamido]-penám-3-karbonsav. Az I általános képletű penám-3-karbonsav más Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen, mint például a Streptococcus, Escherichia, Klebsiella, Salmonella és Bacillus genusokba tartozó baktériumok ellen is erős antimikrobiális hatást fejt ki: A találmány szerint előállított I általános képletű vegyület továbbá alacsony toxicitású is. így például, ha a 6-[D-2-(D-2-171688 1
