171662. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív apovinkaminol származékok és savaddíciós sóik előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1975. VII. 18. Közzététel napja: 1977. VIII. 27. Megjelent: 1978. IX. 30. (Rí—573) 171662 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 519/04 Feltalálók: Lőrincz Csaba oki. gyógyszerész 18%, Bolyos Mária oki. vegyész 17%, Szász Kálmán oki. gyógyszerész, oki. fizikokémikus 15%, dr. Szporny László orvos 10%, dr. Kárpáti Egon orvos 20%, dr. Pálosi Éva orvos 20%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás új optikailag aktív apovinkaminol-származékok és savaddíciós sóik előállítására i A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új, optikailag aktív apovinkaminol-származékok és savaddíciós sóik, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. Az (I) általános képletben R 3—12 szénatomos alkil- 5 karbonil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű alkaloid-származékok az apovinkaminol acilezett származékai, közelebbről megjelölve az apovinkaminolnak 3—12 szénatomos alifás karbonsavakkal, vagy azok acilezésre képes származékai- 10 val alkotott vegyületei. A 2 035 784 számú francia szabadalmi leírás négy vegyület, éspedig a 14-dezoxi-vinkaminol, a 14-dezoxi-vinkaminol acetil-származéka, a 14-dezoxi-vinkaminolból leszármaztatható aldehid, és az apovinkaminol elő- 15 állítását írja le, és e vegyületeket szívkoszorúérre és központi idegrendszerre hatónak deklarálja, azonban ezt a megállapítást egyetlen konkrét farmakológiai vagy klinikai adattal sem támasztja alá. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az apovinkami- 20 nolnak 3—12 szénatomos alkán-karbonsavakkal, vagy e savak reakcióképes származékaival alkotott vegyületei kitűnő hatású agyi értágítók. Az agyi értágító hatás a gyógyászatban eredményesen alkalmazott vinkamin hatásának többszöröse, és az előállított vegyületek hatása 25 szelektívebb a vinkaminénál. A vegyületek biológiai hatását altatott kutyákon vizsgáltuk. A vizsgálandó vegyületeket intravénásán 1 mg/ /testsúly kg dózisban 6—8 állatnak adtuk be, és a mért hatások átlagértékét a referencia-anyagként alkalma- 30 zott vinkamin aktivitásának százalékában fejeztük ki. Az adatokat az alábbi táblázat foglalja össze: a vinkamin aktivitásának %-ban kifejezett mérési adatok Vizsgált vegyület 1 2 3 4 5 ( — )-propionsav-apovinkaminolészter-tartarát ( — )-kaprilsav-apovinkaminolészter-tartarát vinkamin 50 0 100 339 310 100 136 210 100 27 96 100 23 62,5 100 A táblázatban az 1. oszlop a vérnyomáscsökkenést, a 2. és 3. oszlop az agyi érterületek vérellátásának jellemzésére alkalmas adatokat, éspedig a 2. oszlop a nyaki verőéren (artéria carotis interna) mért véráramlás fokozódást, a 3. oszlop ezen árterület keringési ellenállása^ nak csökkenését (a vérnyomás és véráramlás hányadosa) tünteti fel. A 4. oszlop a hátsó végtagon (artéria femoralis) mért véráramlásfokozódást, az 5. oszlop ezen érterület keringési ellenállásának csökkenését mutatja. A véráramlás adatait elektromágneses áramlásmérővel mértük. A táblázatból látható, hogy a vizsgált anyagok főhatása a nyaki verőérrel összefüggő érterületek, elsősorban tehát az agy vérellátásának fokozódása. Agyi értágító hatás tekintetében a vegyületek jelentősen felülmúlják a vinkamint. Ugyanakkor a vegyületek a vér-171662 I