171661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 5-alfa, 17-béta-diacetoxi-6-béta-klór-2-alfa,3-alfa,16-alfa,17 alfa-diepoxi-androsztán előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1975. VII. 15. Közzététel napja: 1977. VIII. 27. Megjelent: 1978. IX. 30. (Rí—571) 171661 Nemzetközi osztályozás: C 07 f 1/00 C 07 f 71/00 Feltalálók: Dr. Tuba Zoltán oki. vegyész 66%, Marsai Mária oki. vegyészmérnök 34%, Budapest Tulajdonos: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás az új 5«,17ß-diacetoxi-6ß-klor-2a,3 ajl6a,17 a -diepoxi-androsztán előállítására i A találmány tárgya eljárás az új 5a,17ß-diacetoxi-6ß-klór-2oe,3oc,16oc,17oc-diepoxi-androsztán előállítására. A találmány szerinti új vegyület curare-hatású új szteroidoknak, pl. a 2ß,6ß,16ß-trisz(4-metil-piperazino)- 5 -3oc, 17 ß-diacetoxi-5oc-hidroxi-androsztan-trimetobromidnak és a megfelelő 4-propil-piperazino-származéknak az intermedierje. A találmány szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy az 5<x,6ß-dihidroxi-17-oxo-androszt-2-en-t egy 10 szerves szulfonsavkloriddal, előnyösen metánszulfonsavkloriddal reagáltatjuk, a kapott 5oc-hidroxi-6ß-klor-17-oxo-androszt-2-én-t adott esetben savkatalizátor jelenlétében egy 3—5 szénatomos alifás keton enolacetátjával reagáltatjuk, az így nyert 5a,17ß-diacetoxi-6ß-klor- 15 -androszta-2,16-dién-t egy szerves persavval epoxidáljuk, majd a kapott terméket a reakcióelegyből kinyerjük. A kiindulási anyagként alkalmazott 5a,6ß-dihidroxi-17-oxo-androszt-2-én ismert vegyület [J. Org. Chem. 4, 20 506 (1939) és Tetrahedron Letters 27, 1517—1526 (1971)]. A szintézis során előállított intermedierek eddig még le nem írt vegyületek. A találmány szerinti új vegyületet közelebbről az 25 alábbi módon állítjuk elő: Az 5oc,6ß-dihidroxi-17-oxo-androszt-2-en-t valamely tercier bázis, célszerűen piridin jelenlétében egy szerves szulfonsavkloriddal, előnyösen metánszulfonsavkloriddal reagáltatjuk. A reakciót - 10 °C és 50 °C közötti, 30 előnyösen 20—30 °C hőmérsékleten végezzük, a kapott 5«-hidroxi-6ß-klor-szarmazekot a reakcióelegyből például vizes kicsapással nyerjük ki, majd kénsav vagy valamely szerves szulfonsav, előnyösen p-tuloul-szulfonsav jelenlétében egy 3—5 szénatomos alifás keton enol-acetátjával, előnyösen izopropenilacetáttal reagáltatjuk. A reakciót emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre, és a reakcióban lehasadó 3—5 szénatomos alifás ketont folyamatosan kidesztilláljuk. A reakció termékét — az 5a,17ß-diacetoxi-6ß-klor-androszta-2,6-dien-t — a desztillációs maradékból alifás éterrel vagy valamely klórozott szénhidrogénnel extraháljuk és kívánt esetben valamely adszorpciós, célszerűen oszlopkromatográfiás módszerrel és/vagy 1—3 szénatomos alifás alkoholból való átkristályosítással tisztítjuk. A fentiek szerint nyert 5a,17ß-diacetoxi-szarmazekot valamely, a reakció szempontjából iners szerves oldószer, mint például benzol vagy éter, jelenlétében egy szerves persavval, előnyösen perbenzoesavval vagy m-klór-perbenzoesavval epoxidáljuk. A reakciót —5 CC és 30 °C közötti, célszerűen 10—20 °C-on végezzük. A reakcióelegyből a savfölösleget valamely bázissal, célszerűen alkálifémhidroxid-oldattal, majd vízzel eltávolítjuk. A szerves és vizes fázist elválasztjuk, majd a szerves fázist bepároljuk. A bepárlási maradékot kívánt esetben kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 171 1 1
