171604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izokinolin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. XI. 14. (KO-2752) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbségei: 1974. XI. 15. (P 24 54 198.8) 1975. IV. 30. (P 25 19 163.3) Közzététel napja: 1977. IX. 28. Megjelent: 1978. IX. 30. 171604 Nemzetközi osztályozás: C07D 217/06, 93/06 L ;V; ISfítit * \*_ tnh\un Feltalálók: dr. Westermann Albert vegyész, Ludwigshafen am Rhein, dr. Zimmermann Frank állatorvos, Neustadt-Haardt, dr. Wuppermann Dirk állatorvos, Freinsheim, dr. Friedrich Ludwig zoológus, Brühl, dr. Raschack Manfred farmakológus, Weisenheim am Sand, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Knoll Ag. Chemische Fabriken, Ludwigshafen am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás új izokinolin-származékok előállítására 1 Egy sor olyan anyag ismert, amelyek j3-receptorgátló hatást fejtenek ki, azaz a 0-receptorokat lekötik anélkül, hogy azokat ingerelnék. E vegyületek hátránya azonban, hogy a 0-receptorgátló hatás vagy nem specifikusan egy szervre irányul, vagy hatásszélessé- 5 gük nem elég kedvező, tehát nem elegendően nagy a különbség a terápiásán hatékony dózis és a toxikus dózis között (terápiás indexük kicsi). Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek éppen a fenti szempontok 10 miatt előnyösek. Az új vegyületek az I általános képlettel leírható új izokinolin-származékok, ahol az Rí hidrogénatom vagy metilcsoport, az R2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel, az R3 hidro- 15 génatomot vagy metoxicsoportot jelent, és az R4 jelentése izopropil- vagy tercier-butil-csoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott sói. A találmány szerinti eljárást az új I általános 20 képletű vegyületek és sóik előállítására az jellemzi, hogy valamely II általános képletű vegyületet, amelyben az R,, R2 és R 3 jelentése a fenti, míg az R5 a CH 2 -CH— csoportot, vagy a 25 O hal-CH2 -CHOH- csoportot jelenti, ahol „hal" halogénatomot jelent, valamely R4NH2 általános képletű aminnal, amelyben az R4 a fent megadott helyettesítőket jelenti, reagáltatunk, és a kapott I 30 általános képletű vegyületet adott esetben gyógyászatilag elfogadható savval annak sójává alakítjuk. A reakciót oldószeres közegben, vagy anélkül is lefolytathatjuk. Alkalmas oldószerek lehetnek például a rövidszénláncú alkoholok, előnyösen az izopropil-alkohol. A reakció szobahőmérsékleten is végbemegy, előnyösen azonban az oldószer forráspontján hajtjuk végre. Az új vegyületek előállításához kiindulási vegyületekként felhasznált eddig nem ismert epoxi- és klórhidrin-vegyületeket ismert módon, a megfelelő izokinolin-származékok és epiklórhidrin reakciójával állíthatjuk elő. Az új vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott sóik alakjában alkalmazhatjuk. Alkalmas savak e célra például a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, maionsav, borostyánkősav, citromsav, borkősav, tejsav, diamido-szulfonsav, nyálkasav vagy a maleinsav. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek erős )3-receptorgátló hatásukkal és csekély toxicitásukkal tűnnek ki. A 0-receptorgátló hatás a szív, az érrendszer és a bronchiáhs hörgőrendszer 0-receptorain mutatható ki. Az új vegyületek közül egyesek különösen a szív /3-receptorait gátolják, amiért is különösen előnyösen alkalmazhatóknak tűnnek funkcionális szívbántalmak kezelésére. 171604
