171588. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 2,2'- anhidro- (1-béta-D-arabino-furanozil)- citozin-hidroklorid előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG #r^. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI 171588 LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY • Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1976.1. 09. (GO-1326) C07H 19/06 Közzététel napja: 1977. VIII. 27. -Megjelent: 1978. IX- 30. Feltalálók: dr. Mártonné Merész Magdolna oki. vegyész, dt. Kuszmann János oki. vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató-Intézet, Budapest Új eljárás 2,2'-anhidro-( l-béta-D-arabinofuranozil)-citozin-hidroklorid előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 2,2'-anhidro-(l -béta-D-arabinofuranozil)-citozin • HCl előállítására. A 2,2'-anhidro-(l-béta-D-arabinofuranozil)-cito- 5 zin-HCl (a továbbiakban 2,2'-ciklocitidhrHCl) kedvező citosztatikus hatását számos közleményben ismertették (A. Hoshi és társai: Gann. 62, 145 (1971), A. Hoshi és társai: Gann. 63,(1972), J.M. Venditti és társai: Cancer Chemother. Rep. 56, 483 10 (1972): A. Hoshi és társai: Cann. 64, 519 (1973). Az I képletű vegyület előállítására több módszer ismeretes. Az eljárások egyik csoportja citidinből indul ki, és azt több lépésben, gyenge hozammal 15 alakítja át a kívánt végtermékké. így pl. a 2 112 724 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerint citidint alfa-aciloxisavhalogeniddel kezelnek, majd a kapott 3-acil-2,2'-ciklocitidin-sót dezacilezik, a 2 218 215 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerint 20 a citidint tionilkloriddal 2',3'-ciklikus-szulfittá alakítják, majd utóbbit oldószerben hőbontásnak vetik alá, a 2 261 215 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerint az előbbivel analóg reakcióban a ciklikus 2',3'-karbonátot állítják elő közbenső termékként, 25 a 3 755 296 sz. USA-beli szabadalmi leírás szerint a citidint halometil-ammónium-halogenid segítségével alakítják át a kívánt végtermékké, a 165 019,. sz. csehszlovák szabadalmi leírás alapján pedig difenil-karbonáttal alakítják ki a ciklikus 2',3'-karbonátot, 30 melyet ugyancsak hőbontásnak vetnek alá. Ezen eljárások közös hátránya, hogy a nehezen hozzáférhető citidinből indulnak ki, és drága reagensekkel vagy bonyolult, időigényes feldolgozási módszerek (ioncserés oszlopkromatográfia) jutnak el a kívánt végtermékhez, így ezek az eljárások nagyobb anyagmennyiségek előállítására nem alkalmasak. Ugyancsak alkalmatlan erre a célra a 3 463 850 sz. USA-beli szabadalmi leírás, mely az előbbiekkel ellentétben ciklouridinből indul ki és ezt négy lépésben 2,4-ditio-l-(triacetil-D-arabinofuranozil)-pirimidinné alakítja. Utóbbiból ammóniás metanolban nyomás alatt több komponens mellett mintegy 2%-os termeléssel ciklocitidin is keletkezik. Az ismert eljárások másik csoportja (751 568 sz." belga szabadalmi leírás, 2 027 305 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat) D-arabinózból indul ki, melyre ciánamidot, majd azt követően ciánacetilént addicionálnak. Utóbbi eljárás hátránya az igen robbanásveszélyes, bomlékony és mérgező ciánacetilén használata, ami az eljárást alkalmatlanná teszi az I képletű vegyület nagyobb léptékű előállítására. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, mellyel a fenti hátrányok kiküszöbölhetők. A találmány azon felismerésen alapul, hogy az irodalomból ismert (I. L. Doerr és J. J. Fox:J. Org. Chem. 32, 1462 /1967/) II képletű 4-metiltio-2'-klór-uridin oldószeres közegben am-171588