171387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-metil-pirazol-5-karboxilátok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. VIII. 12. Közzététel napja: 1977. VII. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. (WU-19) 171387 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 473/08 Feltalálók: dr. Brenner Günter, biokémikus, Grefrath, dr. Credner Kari, kutató orvos, Kaarst, dr. Göring Joachim, vegyész, dr. Tauscher Manfred vegyész, Gronau/Leine Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Johann A. Wülfing cég, Neuss, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás új 3-metil-pirazol-5-karboxilátok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új 3-metil-pirazol-5-karboxilátok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új 3-metil-pirazol-5-karboxilátok az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol 5 Rí és R2

hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, hidroxialkil-, alkoxialkil-, aralkil- vagy norbornilcsoportot jelent, vagy a szóm- IQ szédos nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot alkot. A vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelően szubsztituált (II) általános képletű 1,3-dimetil-xantinokat - ahol R! és R2 jelentése a fenti - oldószer jelenlétében előnyösen ekvimoláris mennyiségű 3-metil-pirazol-5-karbonsawal reagáltatjuk. A reagáltatást előnyösen 40 és 100C° közötti hőmérsékleten, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. Oldószerként főleg rövidszénláncú alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol és a különböző butanolok jönnek szóba. Az (I) általános képletű vegyületek jobb kristályosodása érdekében az alkoholokhoz adott esetben egyéb oldószereket, így etilacetátot, vizet stb. is adhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához szükséges (II) általános képletű teofillin-bá-15 20 25 30 zisokat tisztított formában vagy - amennyiben tisztításuk nem lehetséges— nyers termékként visszük reakcióba. A kapott (I) általános képletű vegyületeket előnyösen rövidszénláncú alkoholokból, így metanolból, etanolból, propanolból, izopropanolból vagy butanolokból átkristályosítjuk, amikor is az alkoholhoz adott esetben egyéb oldószereket, így vizet, etilacetátot, acetont, dioxánt is adhatunk, vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazzuk. A találmány szerint előállítható vegyületek erős lipolízis-gátló, valamint a triglicerid- és koleszterin-szintet csökkentő hatással rendelkeznek, ugyanakkor toxicitásuk alacsony. Az (I) általános képletű vegyületek közül a leghatékonyabb a 7-[3-(N-metil -N-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipropil]-1,3-dimetilxantin-3-metil-pirazol-5-karboxilát. A hiperlipémiás tünetek veszélyeztetik az egészséget, mert nagymértékben elősegítik az arterioszklerózis kifejlődését. A lipid-szintet, azaz a vér triglicerid-, koleszterin- és szabad zsírsavtartalmát csökkentő gyógyszerkészítményeknek ezért nagy jelentősége van. A 3-metil-pirazol-5-karbonsav lipidszint-csökkentő. aktivitása önmagában ismert. így SMITH David L. és társai [J. Med. Chem., 8 (3), 350-3 (1965)] éheztetett, majd 3-metil-pirazol-5-karbonsavval orálisan kezelt patkányokon megállapították, hogy az említett vegyület hipogli-171387