171242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- kinoxalinaldehid-1,4-dioxid származékok Schiff-bázisainak előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. V. 16. Közzététel napja: 1977. VII. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. (Cl—1376) 171242 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 241/52 C 07 D 413/12 ^ Feltalálók: Dukai József vegyészmérnök, Dr. Pfliegel Tódor vegyész, Baráth Miklósné vegyésztechnikus, Dr. Kelemen András állatorvos, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás 2-kinoxalinaldehid-l,4-dioxid származékok Schiff-bázisaínak előállítására i A találmány tárgya tökéletesített eljárás kemoterápiás hatású 2-kinoxalinaldehid-l,4-dioxid származékok (I) általános képletű Schiff-bázisainak előállítására. A kinoxalin-l,4-dioxidok (röviden: kindoxidok) az utóbbi néhány évben váltak különösen fontossá, jólle- 5 het már jóval korábban felismerték antibakteriális hatásukat. (Lásd J. K. Landquist, J. Chem. Soc. 1953. 2816 és az ott felsorolt irodalom.) Ezeknek a vegyületeknek az alkalmazását azonban két tényező gátolta. Az egyik az akkoriban ismert kö- 10 rülményes kindoxid előállítás, a másik pedig, hogy az előállított származékok némelyike toxikus mellékreakciót adott (Hurst és mtsai, Brit. J. Pharmacol. 8, 297, 1953.), ami az embergyógyászati alkalmazást kizárta, a mai modern állattakarmányozási koncepciók pedig 15 még nem alakultak ki. A kindoxidokat korábban o -feniléndiaminokból és vicinális dioxo-vegyületekből (glioxál és származékai) állították elő. Az első lépésben kinoxalin származékot kaptak, amely a glioxálszármazéktól függően tartalma- 20 zott szubsztituenseket a 2-es vagy a 3-as helyzetekben. Ezt a közbenső terméket a következő lépésben még perecetsavval kellett oxidálni. Főleg ez a nem-szelektív oxidáció fékezte e terület kémiájának a fejlődését. Az utóbbi időkben megjelent olyan kitűnő, speciális oldó- 25 szerek, mint pl. a m-klórperbenzoesav, sem jelentettek különösebben előnyös változást. M. J. Haddadín és Issidorides (Tetr. Letters, 36, 3253, 1965) felismerték, hogy a benzofuroxán igen könnyen reagál enaminokkal úgy, hogy a termék kin- 30 doxid származék lesz. Rövidesen kiderült, hogy bázis jelenlétében a legkülönbözőbb aktív metiléncsoportot tartalmazó oxovegyületekkel reagál a benzofuroxán. Ezek a felismerések oda vezettek, hogy tetszés szerint lehet kialakítani a kindoxid szubsztituenseit a 2-es és a 3-as, illetve a 6-os vagy 7-es helyzetekben. Az eddig ismert eljárások szerint ezek a 2-formil-kindoxid származékok két úton állíthatók elő. Az egyik eljárás (Zs. Obscs. Him. 1955. 161) szerint a 2-metil-kindoxid származékot előbb szeléndioxiddal oxidálják, lásd (A) reakcióegyenletet (ahol R=H, vagy egy alkilcsoport), majd a következő lépésben a (B) reakcióegyenlet szerint a kapott terméket (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatják. A szeléndioxidos oxidáció általános módszer, különösebb magyarázatot nem kell hozzáfűzni. Az oxidálószer alaposan megdrágítja a terméket és mérgező. (Rabjohn N. Org. Reactions. 5, 331. 1949.) A másik lehetőség, a (C) reakció szerint a 2-formilszármazék dialkilacetálját reagáltatják azonos módon az (V) általános képletű származékokkal (1 927 337 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás). Ehhez az eljáráshoz a kiindulási anyagot a (II) általános képletű oxoaldehid-dialkilacetálokból (ahol n=0 vagy 1) és benzofuroxánokból kell előállítani. Bár az ilyen kiindulási anyagoknak az alkalmazása nagyon kényelmes, hátrányt jelentenek az oxo-vegyületeknek a jelenleg ismert előállítási lehetőségei (1254138 és 1.252.193 sz. NSZK-beli, valamint 2 421 559 sz. USA-beli szabadalmi leírások). 171242 1
