171200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan alkalmazható szulfonamid-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAL LEÍRÁS I Bejelentés napja: 1974. I. 2. (WE—498) Nagy-britanniai elsőbbsége: 1973. I. 5. (690/73) Közzététel napja: 1977. VI. 28. Megjelent: 1978. VI. 30. 171200 Nemzetközi osztályozás: A 61 K 31/63 A 61 K 31/505 A 61 K 9/08 s<*-~ Feltalálók: Hazlett John R. gyógyszerész, Greenville, Holstius Elvin A. gyógyszerész, Greenville, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: The Wellcome Foundation Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás parenterálisan alkalmazható szulfonamid-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására í A találmány tárgya eljárás parenterálisan beadható, (III) általános képletű szulfonamidot, ahol Q jelentése pirimid-2-il- vagy pirimid-4-il-csoport, amely adott esetben egy vagy több metil- vagy metoxi-csoport helyettesítőt hordoz, vagy egy vagy több metil-csoporttal 5 szubsztituált izoxazolil-csoport vagy acetil-csoport, és (I) általános képletű szulfonamid potenciátort, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, R2

jelentése egy vagy több alkoxi-, amino-, nitro-, alkil-, trifluormetil- vagy hidroxil-csoporttal 10 vagy halogénatommal szubsztituált fenil-csoport, tartalmazó oldat előállítására. Ismeretes, hogy a (III) általános képletű szulfonamidok antibakteriális hatását potencírozzák az (I) általa- 15 nos képletű vegyületek [3 551 564 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 875 562 és 957 797 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírások; Brit. J. Pharm. Chem., 33, 72—90 (1968); Dt. Tierarztl. Nschr., 77, 511—515(1970)]. 20 Az ismert szinergizmust mutató gyógyszerkészítmények szulfonamidot és szulfonamid potenciátor előre elkészített sóját tartalmazzák. A készítményt vagy vízzel elegyedő szerves oldószerrel, vagy diszperzió formájában készítik el. Mindkét esetben a készítmény erősen 25 bázikus pH-t mutat. Azt találták, hogy ha a lúgos pH-értéket a semleges pH tartományához közelítik, a szulfonamid és a szulfonamid potenciátor oldhatatlan komplexe, például szulfametoxazol és trimetoprim oldhatatlan komplexe 30 alakul ki. A komplex kialakulása a készítményt injekciós célra alkalmatlanná teszi. Bár a fent említett injekciós készítmények kedvező hatásúak, alkalmazásuk korlátozott, tekintettel arra, hogy a magas pH-érték az injekció beadásának helyén szövetkárosodást idézhet elő, vagy olykor hemolízis következik be, ami a vérerekben vérrögök képződéséhez vezethet. A komplex-képződés lehetősége fokozódik, ha a készítményt enyhén savas vagy semleges intravénás oldatokhoz vagy infúziókhoz, például só-, vagy dextróz-oldathoz adjuk. Fentiekből következik, hogy az ismert technika szerint előállított diszperziók a felsorolt okok miatt nem alkalmasak intravénás alkalmazásra. Az általánosságban alkalmazott intravénás infúziók, például sóoldatok pH-ja semleges vagy enyhén savas; amennyiben a szulfonamid oldatot ezekhez elegyítjük, oldhatatlan komplexek képződnek az infúzióban, vagy magában a betegben (általában a betegeket 8—24 órán keresztül kezelik infúziós oldattal). Azt találták továbbá, hogy a bázikus szulfonamid készítményt 20 percig 121 °C hőmérsékleten autoklávban szokásos módon sterilezve, a hőkezelés a lúgos oldatban levő szulfonamid vegyület, például szulfametoxazol oxidációját és a készítmény sárgás elszíneződését idézi elő, aminek következtében az injekciós készítmény gyógyászati célokra alkalmatlanná válik. Fentieket figyelembe véve megfelelő injekciós készítmény előállítása vált szükségessé, amellyel a felsorolt nehézségeket ki lehet küszöbölni. A találmány szerinti 171200 1