171199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-4-hidroxi -7,8-dihidro-pteridinek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VII. 31. (WE—493) Nagy-britanniai elsőbbsége: 1972. VIII. 1. (35814/72) Közzététel napja: 1977. IV. 28. Megjelent: 1978. VI. 30. 171199 Nemzetközi osztályozás C 07 D 475/04 Feltalálók: Wood Hamish Christopher Swan vegyész, egyetemi tanár, Glasgow, Stirling Irene vegyész, Worcester Park, Surrey, Nagy-Britannia Tulajdonos: The Wellcome Foundation Limited, London, Nagy-Britannia Eljárás 2-amino-4-hidroxi-7,8-dihidro-pteridinek előállítására i A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 2-amino-4-hidroxi-7,8-dihidro-pteridin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy a 2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetil- 5 7,7-dimetil-7,8-dihidro-pteridin és a 2-amino-4-hidroxi-6-metil-7,7-dimetil-7,8-dihidro-pteridin, valamint e vegyületek tautomer módosulatai és gyógászatilag alkalmazható sói bakteriosztatikus hatással rendelkeznek, és elsősorban a Cl. perfringens és Derm, dermatonomus 10 ellen hatékonyak (1 303 171 sz. nagy-britanniai és 770 577 sz. belga szabadalmi leírás). Ismert az is, hogy a dihidropteridin [Fed. Proc. 26, 1078(1967)] és egyes pirimidin-származékok („Inhibition of Folate Biosynthesis" Hitchinas és Burchall, New York) gátolják a 15 mikroorganizmusok anyagcseréjét. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új 2-amino-4-hidroxi-7,8-dihidro-pteridin-származékok, valamint azok tautomer módosulatai — ahol R adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített 20 rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R1 és R 2 azonos vagy eltérő rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, és e csoportok összesen legalább 3 szénatomot tartalmaznak, vagy R1 és R 2 a pteridin-gyűrűrendszer szénatomjával együtt a 25 pteridin-gyűrűrendszeren kívül eső 4—6 szénatomos spiro-cikloalkil-gyűrűt képezhet — nagymértékben gátolják a mikroorganizmusok anyagcseréjét. Amennyiben egyebet nem közlünk, a leírásban és az 30 igénypontokban a „rövidszénláncú alkil-csoport" megjelölésen 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportokat értünk. A „tautomer" megjelölést a „Chemistry of Carbon Compounds" IVc. kötet 1761. oldalán közölt értelmezés szerint használjuk. Igen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R hidroxialkil-csoportot, célszerűen hidroxietil-csoportot jelent. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben R1 és R 2 a pteridin-gyűrűrendszer szénatomjával együtt spiro-ciklohexil-csoportot képez, vagy amelyekben R1 és R 2 alkilcsoportot, célszerűen etil-csoportot jelent. A mikróbás fertőzések kezelésére tehát előnyösen 2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-7,7-dietil-7,8-dihidro-pteridint és 2--amino-4-hidroxi-6- hidroxímetil-7-sipro-ciklohexil-7,8--dihidro-pteridint, célszerűen az előbbi vegyületet használjuk fel. Az (I) általános képletű új vegyületek a dihidrofólsav bioszintézisében részt vevő enzimek egyikét, nevezetesen a hidroximetil-dihidropteridin-pirofoszfokinázt gátolják. Ez az enzim a mikroorganizmusok, például baktériumok növekedése szempontjából döntő jelentőségű. Az (I) általános képletű vegyületeket ennek megfelelően klinikai és diagnosztikai in vitro farmakológiai kísérletekben például a baktériumok sajátságainak meghatározására használhatjuk fel. Ha az új vegyületeket bakteriosztatikumokként alkalmazzuk, azokat a szabad bázisra számítva 50—500 mg/ml, előnyösen 110—180 mg/ml koncentrációban adhatjuk azokhoz a folyadékokhoz, amelyekben a mikroorganizmusok 171199 1
