171091. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 1,6-dimetil-3-etoxikarbonil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido[1,2 a]-pirimidin-metilszulfát előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1975. XII. 03. Közzététel napja: 1977. VI. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. (CI-1625) 171091 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 471/04 Feltalálók: Turcsán István vegyészmérnök 22%, Hermecz István vegyészmérnök 22%, Kőszegi Sándor vegyészmérnök 22%, Jelinek István vegyészmérnök 12%, Császár János vegyészmérnök 12%, dr. Somfai Éva vegyészmérnök 10%, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Budapest Új eljárás 1,6-dimetil-3-etoxikarbonil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-metilszulfát gyártására 1 Jelen találmányunk tárgya új eljárás az (I) képletű Rymazolium vagyis 1,6-dimetil-3-etoxikarbonil-4-0X0-6.7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-metilszulfát [Arzneim. Forsch. 21, 717 (1971)] üzemi gyártásra. Ez a vegyület értékes, a humán gyógyászatban analgetikumként felhasználható termék. A fenti vegyület publikált szintézisútját az 1. ábrán tüntetjük fel [Arzneimittelforschung 22, 815 (1972)]. A vegyület szintézise a (II) képletű dietil-[(6-metil-2-piridil)-amino-metilén]-malonát gyűrűzárásával indul. (Korábban azt tartották az irodalom szerint, hogy a (II) képletű malonsav-származék gyűrűzárásakor csak a (III) képletű 1,8-naftiridin-gyűrű alakulhat ki [ J. Am. Chem. Soc. 70, 3348 (1948)]. Későbbi felismerés, hogy a (II) képletű vegyület gyűrűzárását polifoszforsav és foszforoxiklorid elegyében végezve a (IV) képletű piridof 1,2-a]pirimidin-származék hidrokloridja keletkezik (162 373 számú magyar szabadalmi leírás). E gyűrűzárás kivitelezése azonban laboratóriumban is nehézkes, főleg azért, mert a keletkezett (IV) képletű pirido [ 1,2-a]pirimidin-származék nem elég stabilis vegyület. Az irodalomból ismert, hogy a ciklizálási paramétereknél kis eltérések (melyeket nem is mindig lehet értékelni) a hozamot 10-20%-ra csökkenthetik. [Arzneim. Forsch. 22, (1972) 815]. A (IV) képletű vegyület csekély stabilitását mutatja, hogy megpróbálták [J. Org. Chem. 33, 3015 (1968)] a (II) képletű malonátot csak polifoszfor-10 15 20 25 30 savban ciklizálni, de mint későbbiekben bebizonyítottuk [Arzneim. Forsch. 22, 815 (1972)] a képződött (IV) képletű pirido[ 1,2-a]pirimidin-származék a feldolgozás körülményei között elbomlott. A (IV) képletű vegyület csekély stabilitására utal az is, hogy könnyen a (III) képletű 1,8-naftiridin-származékká alakítható (165 405 számú magyar szabadalmi leírás), illetve savas oldatban gyűrűfelnyílást szenved [Arzneimittel Forsch. 22, 815 (1972)]. (lásd a 2. ábrát) A nemkívánt gyűrűnyílás reakciómenetét a 2. sz. ábrán mutatjuk be. További probléma, hogy az észter csoport könnyen carbonsawá hidrolizál, illetve ammónia hatására karboxamid-csoporttá alakul (J. Chem. Soc. 1974., 1753). Megjegyezzük, hogy újabban az 56 749 számú román szabadalmi leírás szerint (Chemical Abstracts 82, 4297) a (IV) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék előállítását javasolták az (V) képletű etil-hidrogén-[(6-metil-2-piridil)-amino-metilén]-malonát ecetsavanhidridban végzett ciklizációjával is. Az eljárás azonban ipari megvalósítás szempontjából nem számottevő, mert a kiindulási (V) képletű malonát csak több lépésben, vagy pedig éppen a (IV) képletű pirido[l,2-a]pirimidin-származék parciális hidrolízisével állítható elő. Az (I) képletű kvaterner vegyület szintézisének következő lépése a (IV) képletű pirido[ 1,2-a]pirimidin-származék-hidroklorid sójának katalitikus hidrogénezése etanolos oldatban, kevés sósav és 10% 171091