171052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2- ureido- 2-(2-illetve 3-tienil)- acetamido]- 7- metoxi-3- [5-(1- metil-tetrazolil)- tiometil]- cef-3- em-4-karbonsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. IX. 05. (SU-900) Közzététel napja: 1977. V. 28. Megjelent: 1978. VI. 30. 171052 Nemzetközi osztályozás: C07D 501/36, 501/40, 501/46 Feltaláló: Dolfini Joseph Edward vegyész, Cincinnati, Ohio, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: E. R. Squibb and Sons, Inc., Princeton, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-[2-ureido-2-(2- illetve 3-tienü)-acetamido]-7-metoxi-3-[5-(l-metil-tetrazolil)tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 1 A találmány tárgya eljárás az I képletű 7-[2-ureido-2-(2- illetve 3-tienil)-acetamido]-7-metoxi-3-[5-(l-metü-tetrazolil)-tiometil]-cef-3-em-4--karbonsav előállítására. A 2 227 859 számú francia szabadalmi leírás olyan 5 cefalosporánsav-származékokat ismertet, amelyek a 2-tienil-csoport helyett ciklohexadienil-csoportot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyület hatásos baktériumellenes szer, és számos Gram-negatív és 10 Gram-pozitív baktérium által okozott fertőzés kezelésére használható. Ezt a vegyületet fertőtlenítőszerként és állati takarmányban tápkiegészitőként is lehet használni. A vegyületben a 7-metoxi-csoport a-konfigurációjú. 15 A találmány szerinti vegyületet 2-tiofén-karboxaldehidből kiindulva állíthatjuk elő. A 2-tiofén-karboxaldehidet először ismert módszerekkel, például jólismert Strecker-féle aminosavszintézissel [Ann. 75, 27 (1850), 91, 349 (1854)] III 20 képletű a-aminosawá (X hidrogénatom) alakítjuk. Ennél a módszernél az a-aminosav szintézisét úgy hajtjuk végre, hogy az aldehidet egyidejűleg ammóniával és hidrogéncianiddal reagáltatjuk, majd a keletkezett aminonitrilt hidrolizáljuk. 25 Bármely alkalmas módszerrel, például a fent leírt eljárással kapott aminosavat ezután alkálifémcianáttal vagy alkáliföldfémcianáttal reagáltatva II képletű a-ureido-vegyületet, 2-karbamido-2-tienil-ecetsavat kapunk. Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy 30 alkálifém- vagy alkáliföldfémcianáttal az a-aminosav vizes szuszpenzióját reagáltatjuk. A reakciókeveréket sósavval megsavanyítva, az a-ureidosav jó kitermeléssel kiválik. Tri-(kevés szénatomos)-alküamint tartalmazó szerves oldószerben feloldjuk az a-aminosavat, és egy anhidridképző vegyülettel, például kevés szénatomos klórhangyasav-alkilészterrel klórhangyasav-arilészterrel vagy acilhalogeniddel alacsony hőmérsékleten, például 0 C° és -20 C° közötti hőmérsékleten reagáltatva vegyes karbonsavanhidriddé vagy más anhidriddé alakítjuk. A reakcióban használt oldószer például metilénklorid, kloroform, diooxán, dimetoxietán, benzol, vizes aceton vagy dimetoxietán, acetonitril vagy dimetilformamid lehet. a) A II képletű vegyület vegyes anhidridjét alacsony hőmérsékleten a IV képletű vegyület védett észterével, például benzhidril-, triklóretil- vagy terc-butilészterével reagáltatva, majd az észtercsoportot eltávolítva a találmány szerinti vegyületet kapjuk. Az I képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy II képletű vegyületet aktivált észterré alakítunk, vagy egy II általános képletű vegyületet karboxilcsoportot aktiváló szerrel, például diciklohexilkarbodumiddel vagy bisz-imidazolkarbonillal reagáltatunk, majd a II általános képletű vegyület aktivált alakját a IV képletű vegyület egy védett észterével kapcsoljuk. A szakértő előtt nyilvánvaló, hogy némely esetben a karboxilcsoportot savhalogeniddé, például savkloriddá vagy aziddá való alakítással lehet aktiválni, 171052