171030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, antidepresszív hatású oximéter vegyületek előállítására
171030 orvosi kezelése során az egyik amin funkciójának a növelése a másik amin funkciójának a csökkenését eredményezheti. A fentiek alapján lehetőség van tehát a depressziós betegek kedélyállapotának a javítására és ezért a gyógyszerészeinek különösen szüksége van olyan vegyületre, amelynek az aktivitása főként a szerotonerg-idegek sejtmembránjának a blokkolásában áll [Van Praag, Psyche aan banden (1974)], például amelynek a hatása főként a szerotonin-potencírozáson alapszik. Azt találtuk, hogy ezeket a követelményeket az (I) általános képletű új vegyületek és ezeknek a vegyületeknek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott sói lényegében kielégítik. E vegyületek nagyon hatásos szerotonin-potencírozást okoznak, ami gyengébb noradrenalin-potencírozással párosul. E vegyületek hatása nem a monoamino-oxidáz-gátláson alapszik, a vegyületek lényegében mentesek káros mellékhatásoktól, így nem okoznak gyomorfekély-10 15 20 -képződést és hörgőszűkületet, továbbá nagyon kismérvű a toxicitásuk. Az (I) általános képletben R jelentése ciano-csoport, cianometil-csoport, metoximetil-csoport vagy etoximetil-csoport. Meglepő, hogy a találmány szerinti új vegyületeknél nagyon erős szerotonin-potencírozás mutatkozik összehasonlítva az 1 205 665 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert vegyületekkel, amelyek noradrenalin-potencírozáson és/vagy MAO-gátláson alapuló depresszióellenes hatást mutatnak. Még meglepőbb az a szelektivitás, ahogy a találmány szerinti vegyületek fokozzák a szerotonin-hatást [amely a kis ED 5 0 szerotonin-fokozás (ED S 0 noradrenalin-potencírozás arányban (szerotonin/noradrenalin) jut kifejezésre]. A találmány szerinti vegyületeket összehasonlítottuk a szerkezetileg közeli rokonságban álló ismert vegyületekkel. A kapott eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. X! (A) vegyület X Noradrenalin fokozás Szerotonin fokozás Szerotonin noradrenalin arány MAO-gátlás Gyomor fekély - Hörgő szűkület -CF3 -CN ++ 47 8,6 0,18 >215 --CF3 -CH 2 CN ++ > 215 30 <0,14 >215 ---CF3 -(CH 2 )OCH 3 +++ 107 36 0,3 >215 --CF3 -(CH2 )OC 2 H s ++++ 43 37 0,85 >215 --CF3 -C 2 H S ++ ? 32 ? >215 -+ -Cl -H ++ 6,2 22 3,5 52 + --Cl -CH 3 +* 5,6 12 2,1 >215 + --Cl —C 2 H S ++ 1,9 14 7,4 >215 + + *+ HCl-só +++ maleát 1 : 1 ++++ fumarát 1 : 1 Ebben a táblázatban az ED50 számok mg/kg-ban 50 kifejezett értékeket jelölnek a szerotonin/noradrenalin arányt jelölő oszlop kivételével, amely az ED50 értékek arányát mutatja. Ezek az arányok jóval 1 alatt vannak a találmány szerinti vegyületek esetében és a vegyület szelektivitását mutatják. Az ismert 55 vegyületeknél ezek az arányok jóval nagyobbak. Az Xj = -CF3 és X = -C2H S vegyület esetén nem történt meg a noradrenalin-potencírozás meghatározása. Ennél a vegyületnél kapott eredmények nagy mértékben változnak, így a feltételezhető ED50 értéket még megbecsülni sem lehet. A második ismert vegyület (Xi = Cl, X = H) jelentős MAO-gátlással rendelkezik. Mind a négy ismert vegyületnél gyomorfekély- és/vagy hörgőszűkület jelentkezik. 60 65 A táblázatban megadott adatokat a következő kísérletekkel határoztuk meg. A noradrenalin-potencírozást tetrabenazin-teszttel állapítottuk meg. E tesztnél a vizsgált vegyületek meghatározott mennyiségét öt hím fehéregérnek adtuk be orálisan. Az állatoknak 45 perc után szubkután módon 80 mg/kg tetrabenazin fecskendeztünk be. További 45 perc elteltével meghatároztuk a ptózis mértékét és olyan állatok ptózis-mértékével hasonlítottuk össze, amelyek csak tetrabenazint kaptak. Az eredményekből azután meghatároztuk az ED50 értékeket. A szerotonin-potencírozást 5-hidroxitriptofán-teszttel határoztuk meg. Ebből a célból a vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk be elkülönített hím fehéregereknek (mégpedig adagonként 5 egérnek) egy 2
