170000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (6r,7r)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil cef-3-ém-4-karbonsavak és származékok előállítására
MAGTÁR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. VIII. 21. (GA-1166) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1973. VIII. 21. (39.645/73) i • Közzététel napja: 1976. X. 28. Megjelent: 1977. XI. 30. 170000 Nemzetközi osztályozás: C07D 501/26, 501/32, 501/34 Feltalálók: Cook Martin Christopher kutató vegyész, Gregory Gordon Ian kutató vegyész, Chalfont St. Peter, Bradshaw Janice kutató vegyész, Harrow, Nagy-Britannia Tulajdonos: Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Nagy-Britannia Eljárás (6R,7R)-7-[2-aril-2-(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsavak és származékaik előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új (6R,7R)-7-[2-aril-2--(éterezett oximino)-acetamido]-3-karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsavak és fiziológiailag elfogadható származékaik előállítására. A leírásban megadott cefalosporin-származékokban szereplő „cefam-csoportot" a J. Amer. Chem. Soc. c. folyóirat közleménye [84 3400 (1962) alapján neveztük el. A „cefem-származékok" olyan cefam struktúrájú vegyületek, amelyek egy kettőskötést tartalmaznak. 10 Számos olyan cefalosporin-származék ismeretes, amely többé-kevésbé erős antibakterális hatással rendelkezik. Ezek a vegyületek A3 telítetlenséggel rendelkeznek, a 3-as helyzetben metilcsoporttal 15 vagy szubsztituált metilcsoporttal, a 70-helyzetben pedig acilamidocsoporttal vannak szubsztituálva. Jól ismert tény, hogy adott cef-3-em-4-karbonsav antibiotikus tulajdonságait elsősorban a' 7j3-acilamido-csoport és a 3-as helyzetű szubsztituens minősége 20 határozza meg. Kiterjedt kutatómunkát folytattak a fenti csoportok olyan kombinációjának megtalálására, amely különösen előnyös antibiotikus hatású vegyületet eredményez. 25 A cefalosporin-tipusú antibiotikumokat széles körben alkalmazzák emberek és állatok patogén baktériumok által okozott betegségeinek gyógyítására, penicillin-rezisztens kórokozók kiváltotta betegségek kezelésére, továbbá penicillinérzékeny pá- 30 ciensek gyógyítására. Mivel az esetek jelentős részében olyan cefalosporin-származékokra van szükség, amelyek mind Gramm-pozitív, mind pedig Grammnegatív mikroorganizmusok ellen hatásosak, régóta folytatnak kutatásokat ilyen vegyületek előállítására. A klinikai használatban ill. kísérleti stádiumban levő cefalosporin-származékok, így az injektálható cefalosporinok, például a cefalotin, a cefaloridin vagy a cefazolin, gyakorlati alkalmazásának egyik nagy akadálya, hogy e vegyületek viszonylag könnyen lebomlanak a számos baktérium által termelt (3-laktamáz enzim hatására. fJ.Am. Chem. Soc. 84 (1962) 3401-3402, J. Org. Chem. 32, (Í967) 500-501 és Antimicrobiol Agents and Chemotherapy 1969, 236-243]. Éppen ezért a széles spektrumú cefälosporin-antibiotikumokkal szemben támasztott egyik fontos követelmény, hogy e vegyületek ellenállóak legyenek a 0-lakfámázzal szemben, beleértve a Gramm-negatív baktériumok által termelt j3-laktámáz emzimeket is. A gyógyászati alkalmazásra szánt cefalosporin-típusú antibiotikumok alkalmazásának további gátja az, hogy ezek a vegyületek in vivo körülmények között lebomlanak. Az ismert cefalosporin-tipusú antibiotikumok egy jelentős részénél, így például a cefalotinnál megállapították, hogy a szervezetbe történő bejuttatás után - gyakran igen 170000
