169931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-E1 és származékai közbülső vegyületeinek sztereoszelektív előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS ' TALÁLMÁNYI HIVATAL, SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. III. 09. (SE-1811) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. III. 17. (235, 794) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. Megjelent: 1977. X. 31. 169931 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 177/00, C 07 D 309/12 Feltalálók: Miyano Masateru vegyész, Morton Grove, Colton Frank Benjamin vegyész, Evanston, Illinois, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: G. D. Searle and Co., Chicago, Illinois, Amerikai Egyesült Államok Eljárás prosztaglandin-Ei és származékai közbülső vegyületeinek sztereoszelektív előállítására ! A találmány tárgya eljárás az I általános képletű racém prosztaglandin-Ej (PGE,), észterei és co-homológjai kiindulási anyagainak előállítására. Az I általános képletben R és R" azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. Megjegyezzük, hogy bár a találmány szerinti eljárással előállított új közbülső vegyületek célszerűen használhatók racém keverékek előállítására, ugyancsak alkalmasak az I általános képletű vegyületek optikailag aktív, farmakolögiailag hatásos izomerjeinek előállítására is. Az I általános képletű prosztaglandinok és származékaik vérnyomást csökkentő és, sima izmokat stimuláló hatásuk következtében értékes gyógyszerek. A PGE, és co-homológjai hatását a Science 157, 382. (1967) és Almqvist és Wicksell: „The Prostaglandins" Proc. II. Novel Symp. Uppsala, 1967 közlemények ismertetik. 10 15 20 Az I általános képletben az R és R" jelek alkilcsoport jelentés esetén metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport vagy ezek elágazó szénláncú izomerjei lehetnek. Az I általános képletű vegyületek előállítása 25 azon a meglepő felismerésen alapul, hogy egy II általános képletű vegyületből - ebben a képletben R és R" a fenti jelentésű és R' tetrahidropirán-2-il-, 4-alkoxitetrahidropirán-4-ll- • vagy trialkilszilil-csoportot jelent, ahol az alkoxi- és alkilcsoportok 1-4 30 szénatomosak - kiindulva az I általános képletű vegyületek sztereospecifikusan állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek előállítására egy III általános képletű vegyületet - ebben a képletben R a fenti jelentésű - dihidro-7-piránnal, 4-alkoxi-2,3--dihidro-a-piránnal vagy egy trialkilszilil-halogeniddel - ezekben a vegyületekben az alkil- és alkoxicsoportok 1-4 szénatomosak - reagáltatunk, majd a kapott vegyületet egy króm(II)-sóval, előnyösen króm(II)-szulfáttal redukáljuk. A kapott terméket egy triaril- vagy trialkilalkanoilmetilén-foszforánnal kondenzálva egy II általános képletű vegyülethez jutunk. A kapott II általános képletű vegyületet alkalmas redukálószerrel redukálva, majd a védőcsoportokat eltávolítva kapjuk a kívánt I általános képletű terméket. A redukció során csekély mennyiségben 15-epimer-vegyület is keletkezik. Az I általános képletű termékek előállítását részletekben a 168 105 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A találmány tárgya eljárás a IV általános képletű közbülső vegyületek előállítása. Ebben a képletben R hidrogénatomot, R" hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R' tetrahidropirán-2-il-csoportot jelent. A találmány szerint a IV általános képletű vegyületeket egy II általános képletű vegyület. - ebben a képletben R, R' és R" a jelen bekezdés szerinti jelentésűek - redukciójával állítjuk elő. 169931