169718. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 169718 Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1974. XII. 2. (11-203) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. Megjelent: 1977. X. 31. C 07 D 501/10 t4

*»"**'-j Bejelentés napja: 1974. XII. 2. (11-203) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. Megjelent: 1977. X. 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1974. XII. 2. (11-203) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. Megjelent: 1977. X. 31. Feltalálók: Prof. DR. CIESLAK Jerzy vegyész; DOMARADZKI Maciej oki. vegyész; MIKGvLAJCZYK Jerzy oki vegyész; DR. GRABOWSKI Bartjbmiej vegyészmérnök, Warszawa, Lengyelország Tulajdonos: Instytut Przemyslu Farmaceutycznego, Warszawa, Lengyelország Eljárás 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására — ahol R1

a természetes és .félszintetikus penicillinek acilamido-oldalláncában szereplő végcsoportot, elő- 5 nyösen, fenoxi-metü-csoportot jelent, és R2

jelentése hidrogénatom, alifás csoport (előnyösen metilcsoport), halogénezett alifás csoport (előnyösen 2,2,2-triklór-etü-csoport) vagy helyettesítetlen vagy helyettesített aralkilcsoport (elő- 10 nyösen p-nitro-benzil-csoport) — penám-3-karbonsav-ljS-oxidokból (a továbbiakban: penicülin-szulfoxidokból). A találmány szerinti eljárással előállított vegyü- 15 letek emberek és állatok Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok okozta fertőzéseinek megelőzésére és kezelésére használhatók fel, továbbá a cefem-sorbeli antibiotikumok előállításának közbenső termékeiként alkalmazhatók. 20 Az ismert antibiotikumokkal szemben rezisztens kórokozó baktériumtörzsek által okozott fertőzések kezelésére alkalmas bakteriad hatóanyagok iránti igény növekedése miatt egyre fokozottabb figyelem irányul a cefalosporin C-származékok szintézisére. E25 cefem-antibiotikumok terápiás indexe kedvező, antibakteriális hatásuk erős, toxicitásuk csekély, a szervezetben jól felszívódnak, és ellenállnak a bakteriális eredetű enzimek hatásának. A cefem-antibiotikumok egyes képviselőit, így a cefalotint, a cefaloridint, a^O cefalexint, a cefaloglicint és a cefalorint kiterjedten alkalmazzák a gyógyászatban. A cefem-antibiotikumok előállítására két alapvető módszer ismeretes. Az egyik módszer szerint a hagyományos, fermentációs eljárással előállított cefalosporin C-t használják fel kiindulási anyagként, és ezt a terméket kémiai úton alakítják át különféle cefemantibiotikum'okká. A fermentációs eljárás kis hozama miatt azonban egyre szélesebb körű kutatást végeznek a cefem-antibiotikumok könnyen beszerezhető kiindulási anyagokból, például penámszármazékokból történő, hatásos és gazdaságos szintézisére. Az ismert módszerek szerint a penicillin-szulfoxidokat termikus reakcióval alakítják át cefemszármazékokká. E reakciókban katalizátorként szervetlen vagy szerves savakat, vagy e savak szerves bázisokkal képezett sóit alkalmazzák. A 3 591585 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a természetes 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavészter-10-oxidokat N,N-dimetil-acetamidos közegben, szulfonsavak vagy szulfonsav-ecetsavanhidrid elegyek jelenlétében alakítják át a megfelelő cefem-vegyületekké. Az 1 204 394 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás, valamint a 745 845 sz. belga szabadalmi leírás szerint ugyancsak 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavészter-l/3-oxidokból indulnak ki, és e vegyületeket tercier amid-oldószerben, alumínium-klorid, vas(III)-klorid, foszforsav, ecetsavanhidrid vagy benzolszulfonsav ka-169718 1