169686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 1-etil-3-a-(m-hidroxi-fenil)-1,2,3,a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin és sói előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 169686 Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1975. VI. 6. (EI-627) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1974. VI. 7. (477 220) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977.X. 31. C 07 D 217/04 217/16 ^^t# Bejelentés napja: 1975. VI. 6. (EI-627) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1974. VI. 7. (477 220) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977.X. 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1975. VI. 6. (EI-627) Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1974. VI. 7. (477 220) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977.X. 31. Feltalálók: ZIMMERMANN Dennis Michael vegyész Mooresville, MARSHALL Winston Stanley vegyész, Buigersville Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company cég, Indianapolis, Indiana Amerikai Egyesült Államok Eljárás az új l-etil-3a-(m-hidroxi-fenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin és sói előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új l-etil-3a-(m-hidroxi-fenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin és savaddíciós sóinak előállítására, amelyek fájdalomcsillapító szerekként, illetve fájdalomcsillapító szerek antagonistáiként, gátlószereiként értékesek. 5 Régóta ismeretes, hogy a morfin molekulájában végrehajtott, már kismértékű módosítások is a hatáserősségben és az addikciós (hozzászokásos) sajátságban tág határok között eltérő fájdalomcsillapítókat eredményeznek. A kodein, a morfin metilétere példa- 10 ul, viszonylag enyhe fájdalomcsillapító, amelynél a hozzászokás, a dependencia veszélye csak kis mértékű. Másrészt viszont a heroin, a morfin diacetilszármazéka nem csupán' erőteljes hatóanyag, hanem rendkívül nagymértékű alkalmazásánál a hozzászokás 15 veszélye is. Ezenfelül Pohl már 1915-ben rájött arra, hogy ha a kodein N-metil-csoportját allilcsoportra cseréli ki, a keletkező vegyület, az N-allil-norkodein, ópiumalkaloid gátlószer. 1940-ben szintetikusan is előállí- 20 tották az N-allil-norkodeint vagy nalorfint és kimutatták, hogy erősen specifikus hatása alkalmas arra, hogy megfordítsa a morfin depresszív hatásait. A morfin molekula más egyszerű^ módosításai számos értékes gyógyszerhez vezettek. így a morfin molekula kémiai 25 módosítása gyümölcsöző kutatási területévé vált azon kísérleteknek, amelyek nagyhatású és/vagy kisebb dependenciával és hozzászokási veszéllyel járó tökéletesebb fájdalomcsillapító szerek kutatására irányultak. 30 A morfingyűrű szerkezet kémiai módszerekkel történő módosítása mellett a vegyészek egy másik kutatási irányban is elkezdtek dolgozni, nevezetesen bizonyos morfin részszerkezetek előállítása irányában, mégpedig azonos céllal, ti. olyan tökéletesített fájdalomcsillapító hatású és/vagy morfin-gátló szerek előállítása céljából, amelyek az eddigieknél jobb tulajdonságokkal rendelkeznek. így például a meperidin, és a széleskörűen használt fájdalomcsillapító, morfin részszerkezet alakjában is felírható. Sok egyéb morfin részszerkezetet állítottak elő, amelyek némelyike javított fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, ntíg mások különösen azok, amelyek gyűrű-nitrogénhez kapcsolódó allilcsoportot hordoznak, az ópiumalkaloidokkal szemben gátló tulajdonságúak. A kutatók azt remélték, hogy a morfin részszerkezeti kutatás elvezet ópiát-hatású és ópiát-gátló tulajdonságokkal egyaránt rendelkező vegyülethez, hiszen az ópiátgátló, ill. ópiát-antagonista tulajdonság nagy mértékben csökkentené a vegyület hozzászokás veszélyét. Azt találták, hogy két újabban forgalomba hozott fájdalomcsillapító szer, a pentazocin és a fenazocin egyaránt antagonista és agonista, habár mindkettő még mindig rendelkezik bizonyos fokú ópiát dependencia kockázattal. Az egyik szóba jövő morfin részszerkezet az izokinolin nitrogénhez képest para-helyzetű gyűrűcsatoló szénatomon helyettesített hidroxi-fenü-csoportot hordozó dekahidroizokinolinként írható fel. Boekelheide, a J. Am. Chem. Soc. 69, 790 (1947) 169686 1