169507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív N-(2-benzhidril-etil)-N- (1-fenil/etil)-amin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 169507 driÉ^ Nemzetközi osztályozás: iiP Bejelentés napja: 1974. IX. 25. (CI-1510) C07C 87/28 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1976. VII. 28. HIVATAL Megjelent: 1977. IX. 30. Feltalálók: dr. Harsányi Kálmán vegyészmérnök, dr. Korbonits Dezső vegyészmérnök, Kiss Pál vegyészmérnök, Pálosi Endre vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás optikailag aktív N-(2-benzhidril-etil)-N-(l-fenil-etil)-amin előállítására 1 A Fendilin, kémiai néven N-(2-benzhidril-etii)-N-(l-fenil-etil)-amin az angina pektoriszban szenvedő, illetve szívinfarktust túlélt betegek gyógykezelésére növekvő gyakorlati jelentőségű alapanyag. Alkalmazása preventive is javallt e kóros folyamatok 5 kifejlődésének megakadályozása. Gyógyászati hatása részint a szívizomzat anyagcsere hatékonyságának növelésével, részint az iszkémiás területek. vérellá-, tásának biztosításával nyer magyarázatot. 10 Előállítását 150 534 számú magyar szabadalom tárgyalja. A vegyület egy aszimmetria centrumot tartalmaz, így jobbra, illetve balra forgató optikai antipódokból álló racemát. Biológiai vizsgálati célra az antipódok előállítása illetve szétválasztása indo- 15 költ. Ennek önmagában ismert, legkézenfekvőbb megoldása a racém bázis optikailag aktív savval való rezolválása. A Fendilin bázis azonban az optikailag aktív savak zömét képező karbonsavakkal nem képez sót. A rezolválás megoldása sem bizto- 20 sít lehetőséget az abszolút konfiguráció meghatározására. Találmányunk lényeges felismerése az a gondolat, hogy kívánt esetben optikailag aktív, tisztázott abszolút konfigurációjú a-fenrl-etilaminból az 25 aszimmetria centrumot nem érintő szintézissel építjük fel a Fendilin-t. Találmányunk megvalósításához olyan szintézis lépéseket alkalmazunk, melyek racemizációs veszéllyel nem járnak. A korábbi szabadalmunkban védett reduktív kondenzációs 30 módszerek közül az a-feniletilaminból kiinduló módszer a Schiff-bázis tautoméria esetleges elvi lehetősége folytán ezért nem kedvező. Találmányunk tárgya eljárás optikailag aktív N<2-benzhidril-etil)-N<l-fenil-etil)-amin és sói előállításán oly módon, hogy a) optikailag aktív a-fenil-etilamint 3,3-difenilpropilalkohol reakcióképes észtereivel reagáltatjuk, vagy b) a-fenil-etilamin és 3,3-difenil-propionsav optikailag aktív amidját redukáljuk. A találmányunk szerinti eljárások az optikailag aktív származékok előállíthatósága mellett új szintézismódszerek a célvegyület racém formában való előállítására is, mellyel igen tiszta termékekhez juthatunk, ami a gyógyszeres felhasználás tudományos-biológiai alapjainak felderítésében és fejlesztésében játszik szerepet így például lehetővé teszik jelzett molekulák előállítását is. Találmányunk a) változatánál előnyösen úgy járunk el, hogy az alkilezést halogeniddel vagy szulfonsavészterrel végezzük el, célszerűen 3,3-difenilpropilbromiddal, vagy 3,3-difenil-propán-l-ol-toziláttal. Oldószerként szénhidrogéneket, ketonokat előnyösen pl. acetont, 1-4 szénatomszámú alkoholokat, savmegkötésre szükség esetén hidrogénkarbonátokat, karbonátokat használunk. A reakciót célszerűen toluolban végezzük el.