169499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7- (2-hidroxi- 3-klór-propil)- teofillin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. V. 23. (CI-1239) Közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977. IX. 30. 169499 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 473/08 Feltalálók: Szebeni Rudolf vegyészmérnök 16%, Adámi Fálné vegyészmérnök 16%, Gönczi Csaba vegyészmérnök 16%, dr. Korbonits Dezső vegyészmérnök 12%, Simó Sándorné vegyészmérnök 10%, dr. Harsányi Kálmán vegyészmérnök 8%, dr. Kovács Gáborné vegyészmérnök 8%, Turcsán István vegyészmérnök 8%, dr. Horváth Gábor fizikus 4%, Varga Lajos vegyésztechnikus 2% Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás 7-(2-hidroxi-3-klór-propil)-teofillin előállítására 1 A 7-(2-hidroxi-3-klór-propil)-teofíllin az értágítóként közismert Xantinolnikotinát előállításában értékes közbenső termék. (571 846 sz. belga, 2 924 598 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli, a 154 062 sz. magyar szabadalmi leírások). 5 A vegyület eddigi legelőnyösebb előállítását H.J.Roth közli [Arch, der Pharmazie 292,234 (1959)]. A közlemény szerint teofillint és epiklórhidrint piridin jelenlétében reagáltatják előnyösen n-propanol forrpontján. A reakció végét színreakció 10 jelzi, amely Lohmann [Z. Angew. Chem. 52, 407 (1939)] megállapításaira alapul: az epiklórhidrin, illetve más epoxi-vegyületek jellegzetes színreakció kíséretében reagálnak piridinnel, illetve piridin-bázisokkal úgynevezett piridin-kvanterner-vegyületek 15 képződése közben, poláris oldószerben is hosszú reakcióidőben. Az ilyen módon jelzett reakció végén az oldószert eltávolítják a maradék mézgaszerű terméket vizes metanolból átkristályosítják. A fent leírt módszert megpróbáltuk reprodu- 20 kálni és meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a várt színátcsapás elmaradt, 0,2 mól teofillin-ből kiindulva 48 g. 130C°-on zsugorodó, 133-142 C°-on olvadó terméket kaptunk, amely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint [futtató szer 25 CHC13

:CCU :MeOH 8:5:1 arányú elegye oldószer: n-BuOH : CH3

COOH 3 :1 arányú elegye, abszorbens: Kieselgel 0,25 mm rétegvastagságban előhívószer: Dragendosff reagens illetve módosított Dragendosff reagens, futtatási idő: 40 perc. 30 Rf értékek: 1.) 7<2-hidroxi-3-klór-propil)-teofíllin 0,52 2.) l,3-bisz(teofÍllin-7-il)propán-2-ol 0,22 3.)teofillin 0,45 15% l,3-bisz(teofíllin-7-il)propán-2-olt (op.: 273-274 C°) és 15-20% teofillint tartalmaz. Tehát a kitermelés korántsem tekinthető kvantitatívnak. Ez a tény laboratóriumi de különösen ipari megvalósításnál rendkívül nagy hátrányt jelent. A több egymás mellett keletkező anyag ugyanis egymás kristályosodási tulajdonságait lerontva mézgaszerű terméket eredményez, amelyből a 7-(2-hidroxi-3-klór-propil)-teofillin csak 10-15% l,3-bisz(teofillin-7-il)propán-2-ol kíséretében nyerhető ki kristályos formában. Mivel azt tapasztaltuk, hogy a szennyeződések nem befolyásolják jellegzetes módon a termék olvadáspontját, feltehető, hogy innen ered a fenti közleményben közölt kvantitatív kitermelésre vonatkozó téves adat. A további felhasználás során azonban feltétlen fény derül a termék szennyezett voltára és hátrányosan befolyásolja azt. A termék tisztítása nagy veszteséggel jár és a 10—15%-nyi mennyiségben jelenlevő bisz-vegyület eltávolítása nem is lehetséges. Azt találtuk, hogy az irodalmi közleményben leírt módszerrel szemben 98-99%-os tisztaságú 7<2-hidroxi-3-klór-propil)-teofillin állítható elő laboratóriumi és ipari méretekben egyaránt, ha kiküszöböljük a melléktermékek képződését előidéző tényezőket: azaz alacsony hőmérsékleten, a meta-169499