169449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(D-2-amino-2-fenil- acetamido)- 3-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974.11.07. (BI-489) Amerikai Egyesült Államok-béli elsőbbsége: 1973.11.08.(330 770) Közzététel napja: 1976. V. 28. Megjelent: 1977. IX. 30. 169449 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/04 501/22 501/32 Feltalálók: Sapino Chester, vegyész, East Syracuse, Ruggeri Mariano Vecchio vegyész, Syracuse, N.Y. Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Bristol-Myers Company, New-York N.Y. Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7^-[D-2-amino-2-fenil-acetamido]-3-metil-3-cefem-4-karbonsav előállítására 1 Elsőként a Toyo Jozo Kabushiki Kaisha cég tudósainak sikerült penicillint előállítani egy másik penicillinből „transzacilálással", amely „átkapcsolási reakció" néven is ismert. Ebben a reakcióban egy könnyen beszerezhető természetes penicillint alakítanak át klórimid vagy iminoéter származékká (a 3 499 909 számú és 3 676 429 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint), amely származékokat azután acilálják és így az N,N-diacil-6-aminopenicillánsavat (a karboxil-csoport védésére szolgáló könnyen hidrolizálható észtert) állítják elő. A kiindulási penicillin eredeti acil-csoportját ezután eltávolítják az észterező-csoporttal együtt, például valamely nukleofil ágenssel, pl. nátriumtiofenoláttal, előnyösen dimetilformamidban. Az ilyen reakciók a 3 594 366 számú, 3 658 792 számú és 3 668 200 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban és a Farmdoc 14. 183R, 48229S és 50,298S-ben vannak leírva. A Yamanouchi Pharmaceutical Company, Ltd. cég tudósai közölnek a fentiekkel kapcsolatos találmányokat szabadalmi leírásokban, amelyek kivonatai a Farmdoc 08,653S, 40,656T, 47.171T és 47,172T és a Yakugaku Zasshi 92(4), 454-458 és 459-464 (1972) oldalakon találhatók, ezekben az ampicillin előállítására a benzil-penicillin két különleges észterét használják. A 70-(D-2-feml-acetilamido)-3-metil-3-cefem4-karbonsav (cefalexin) a humán terápiában használatos "antibakteriális szer, amelyet a szabad sav (azaz 10 15 20 25 30 ikerion) monohidrátja formájában értékesítenek. Leírták például a J. Med. Chem. 12, 310-313 (1969), és J. Org. Chem. 36(9), 1259-1267 (1972) oldalakon (lásd. 765 596 számú belga szabadalmi leírás, Farmdoc 67,51 IS) és a 3 507 861 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban, az 1 174 335 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 856 786 számú kanadai szabadalmi leírásban. Számos találmány tartalmaz a cefalexin (mint szabad sav) előállítására és tisztítására alternatív módszereket: lásd, például a 3 634 416, 3 668 201, 3 668 202, 3 671 449 (3. példa), 3 676 434, 3 676 437, 3 689 483, 3 694 437, 3 714 146 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat, az 1 227 014 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírást és a 768 306 számú belga szabadalmi leírást (Farmdoc 80,093S) és J. Rubinfeld. R. U. Lemieux és R. Raap találmányát a 2 222 953 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli Offenlegungsschrift és a japán Publ. No. 42 795(1972). és az 1 270 633 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírást. A cefalexin kristályformáira és hidrátjaira vonatkozó találmányokat tartalmazzák például: Journal of Pharmaceutical Sciences, 59(12) 1809-1914 (1970, Pharmaceutical Journal, 210-214) 1970. augusztus 22.) a 3 502 663, 3 531 381, 3 665 656 és 3 692.781 számú Amerikai Egyesült ..Államok-beli szabadalmi leírások, a 753 910 'számú belga szabadalmi leírás, (Farmdoc 8 2Í4S) és a -77T789 169449 '>
