169421. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinp-tiazolidinon-ecetsav -származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. III. 24. (WA-311) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1974. III. 25. (P 24 14 345.1 sz.) Közzététel napja: 1976. VI. 28. Megjelent: 1977. XII. 31. 169421 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 417/04 Feltalálók: dr. Satzinger Gerhard vegyész, Denzlingen, dr. Herrmann Manfred Franz Reinhold farmakológus, St. Peter, dr. Vollmer Kari-Ottó vegyész, Freiburg, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Warner-Lambert Company, Morris Plains, New Yersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás piperidino-tiazolidinon-ecetsav-származékok előállítására A találmány új piperidirio-tiazolidinon-ecetsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. 5 Az új piperidino-tiazolidinon-ecetsav-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben R! valamely rövidszénláncú alkilgyököt jelent. A 3 182 063 és a 3 072 653 lajstromszámú 10 USA-beli szabadalmi leírásokban, valamint a Liebigs Annalen der Chemie, 665, 150-165/1963 irodalmi helyen olyan helyettesített 2-metilén-tiazolidin-4--pn-vegyületeket írnak le, amelyek fájdalomcsillapító, nyugtató és gyulladásgátló hatással rendel- 15 kéznek. Néhány ilyen típusú, halogénatommal helyettesített vegyületről az is tudott, hogy bizonyos epeműködést serkentő és diuretikus hatásuk van. Ezek a már ismert, biológiailag aktív vegyületek abban különböznek a találmány szerinti új vegyü- 20 letektől, hogy nem rendelkeznek szabad karboxil-csoporttal. Ismeretes, bár hogy az 5-ös helyzetben helyéttesítetlen és szabad karboxil-csoporttal rendelkező 3-metil-analog-vegyületek a megfelelő etilészter ki- 25 méletes elszappanosítása útján állíthatók elő. Az arra irányuló kísérletek, hogy ily módon (I) általános képletű vegyületeket állítsanak elő, amelyek az 5-ös helyzetben egy bázikus szubsztituenst tartalmaznak, sikertelennek bizonyultak és minden 30 esetben a gyűrűrendszer izomerizációjához vagy elbomlásához vezettek. Ez várható volt, mivel ezek a vegyületek egyidejűleg a ciklusos enamin-karbonil-vegyületek, ketén-SiN-acetálok és tio-aminoaldehidek szerkezetével is rendelkeznek. Az ilyen csoportokkal rendelkező vegyületeknek a reakcióképpessége és érzékenysége alkalikus és savas befolyásokra általában ismert az irodalomból [Liebigs Ann. der Chemie, 725, 66-68 (1969)]. Azt találtuk, hogy savasán katalizált alkil-oxigén-kötés-hasítás lehetséges akkor.Lu egy (II) általános képletnek megfelelő észtert, ahol RÍ jelentése a fent megadottakkal egyezik, R2 pedig valamely 2—6 szénatomos alkilgyök, alacsony hőmérsékleten közel 40-50%-os ecetsavas hidrogénbromid-oldattal kezelünk és az (I) általános képletű szabad aminosavat a savas elegytől elkülönítjük. Az oldat koncentráció-tartományát főként a hidrogénbromidnak a savban való oldhatósága szabja meg. Jóllehet az ecetsavat előnyben részesítjük, más 1—5 szénatomos karbonsavakat, igy propionsavat vagy vajsavat, is használhatunk. Ilyen körülmények között az R2 alkilgyök mint alkén-vegyület vagy mint alkilbromid könnyen lehasad. A nagy koncentrációjú savas oldatban való lehasítás során a képződött szabad sav sem nem izomerizálódik, sem nem bomlik, sem pedig nem történik meg a várt dekarboxileződés. 169421
