169318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav és e vegyület bisz-dimetilformamid-szolvátjának előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. VII. 04. (GA-1163) elsőbbsége: 1973. VII. 05. (32111/73) Nagybritanníai elsőbbsége: -if-Közzététel napja: 1976. VI. 28. Megjelent: 1977. VII. 30. 169318 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/22, 501/32 r,-I i.. : v, i Feltalálók: Burton Brian vegyész, Ruislip, Middlesex Graham William vegyész, Gerrards Cross, Buckinghamshire, Nagybritannia Tulajdonos: Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Nagybritannia Eljárás 7ß-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav és e vegyület bisz-dimetilformamid-szolvátjának előállítására . 1 A találmány tárgya javított eljárás 70-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav (a továbbiakban: cefalexin) előállítására 70-amino-3--metil-cef-3-em-4-karbonsavból (a továbbiakban: 7-ADCA-ból). 5 A cefalexin a cefalosporin-sorozatba tartozó jól ismert, orálisan adagolható antibiotikum. E vegyületet az ismert módszerek szerint úgy állítják elő, hogy a 7-ADCA vagy valamely átalakított karboxil- 10 -csoportot tartalmazó 7-ADCA-származék, például a megfelelő észter vagy só 7-es helyzetébe D-a-amino-a-fenil-acetil-csoportot építenek be, majd szükség esetén. az észter-védőcsoportot lehasítják. A kiindulási anyagként felhasználható 7-ADCA-t és 15 átalakított karboxil-csoportot tartalmazó származékait fermentációs úton előállított penicillin-vegyületekből, például penicillin G-ből vagy penicillin V-ből állítják elő úgy, hogy a penicillin szulfoxid-észter gyűrűjébe egy további szénatomot építenek 20 be (ezt a műveletet például az 1 299 734, 1312 232 vagy 1312 233 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás ismerteti), majd a kapott 7/3-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavészter acil- és észter-védőcsoportját lehasítják. A nitrogénatomhoz 25 kapcsolódó acil-csoportot például 3 697 515 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli »szabadalmi leírásban, illetve az 1241655 és 1227 014 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásokban ismertetett imidhalogenid-módszerrel hasítják le. 30 A cefalexint az ismert, ipari méretekben alkalmazott módszerek szerint általában a nitrogénatomon védőcsoportot tartalmazó acilezőszerek (például védett D-fenilglicil-klorid) alkalmazásával állítják elő. Az acilezőszer aminő-csoportját például hidrolitikusan lehasítható védőcsoporttal, így terc-butoxikarbonil-csoporttal, vagy redukcióval lehasítható védőcsoporttal, így 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csQporttal védik annak érdekében, hogy az acilezés során az amino-csoport nem-kívánt mellékreakcióit kiküszöböljék, vagy legalábbis minimumra csökkentsék. Ilyen típusú acilezőszerek alkalmazása esetén azonban a kapott termékből utólag le kell hasítani a nitrogénatomhoz kapcsolódó védőcsoportot, ami többlet-lépést jelent, és rontja az eljárás gazdaságosságát. Igen sok előnnyel járna tehát egy olyan eljárás kidolgozása, amelynek során az acilezőszert -például a D-fenilglicil-kloridot - savaddíciós sója, például hidrokloridja formájában alkalmazzuk. A sóképzés ugyanis megfelelő mértékben csökkenti az amino-csoport reakciókészségét, ugyanakkor pedig nincs szükség az amino-csoport védőcsoportjának utólagos eltávolítására. Ez utóbbi műveleti lépés kiküszöbölése különösen akkor előnyös, ha a cefalexint közvetlenül a 7-ADCA acilezésével állítjuk elő. Ebben az esetben ugyanis, ha acilezőszerként például fenilglicil-klorid-hidrokloridot alkalmazunk, sem a 4-es helyzetű karboxil-csoport, sem a 7-es 169318