169231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fluor-D-alanin előállítására
MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. II. 02. (ME-1600) Amerikai Egyesült Államok-béli elsőbbsége: 1972. II. 03. (223, 340) Közzététel napja: 1976. V. 28. Megjelent: 1977. VI. 30. 169231 Nemzetközi osztályozás: C07C 101/10 Feltaláló: Reinhold Donald Floyd vegyész, North Plainfíeld, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc. Rahway, New Jersey, Amerikai Egyésült Államok Eljárás 3-fluor-D-alanin előállítására A találmány tárgya eljárás 3-fluor-D-alanin előállítására. E vegyület hatásos antibakteriális anyag, amely a Gram-pozitív és Gram-negatív patogén baktériumok növekedését inhibitálja. A vegyület és az előállítására szolgáló eljárás is új. A 3-fluor-D-alanin antibakteriális hatását egereken vizsgáltuk szubkután vagy perorális beadás mellett különböző mikroorganizmus fajtákkal szemben. Az állatokat az LDS0 -érték tízszeresének megfeleld mennyiségű mikroorganizmusokkal fertőztük meg intraperitoneálisan, majd egyetlen dózisban beadtuk a 3-fluor-D-alanint. Az adatokat az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Mikroorganizmus Beadás EDS0 módja mg/kg Escherichia coli 2017 s.c. 18 p.o. 19 Klebsiella pneumoniae „B" p.o. 5,5 Salmonella schottmuelleri 3010 S3<> s.c.x > 17 Streptococcus pyogenes 3009 S3<> s.c.x > 1,1 Diplococcus pneumoniae 1-37 S3<> s.c.x > 5 Staphylococcus aureus 2949 s.c. 27 10 15 x' A kezelést 6 óra múlva megismételtük. 20 25 30 A 3-fluor-D-alanin igen kevéssé toxikus, még 2000 mg/kg egyszeri orális dózis beadását is túlélték az egerek. Ehhez képest rendkívül csekély dózisnak felelnek meg az antibakteriális hatást jellemző ED50 -értékek. Optikailag aktív aminosav fluorozását a J. Am. Chem. Soc, 92, 7494 (1970) helyen található szakcikk ismerteti. Az ismert eljárás szerint L-izoleucint nagy feleslegben vett cseppfolyós hidrogénfluorid jelenlétében reagáltatnak fluproxi-trifluormetánnal. A találmány szerint úgy járunk el, hogy fluor-acetaldehidet valamely optikailag aktív D-amino-vegyülettel reagáltatunk, az így kapott acetaldimint hidrogéncianiddal kezeljük, majd a kapott N-szubsztituált-D-2-amino-3-fluor-propionitrilt vizes ásványi savval hidrolizáljuk, az így kapott N-szubsztituált 3-fluor-D-alanin-savaddíciós sóját, célszerűen a bázis felszabadítása és szervetlen savaddíciós sóvá való visszalakítása után, katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá s ilyen módon az N-szubsztituenst hidrogenolízissel eltávolítjuk, majd a kapott vegyületet lúggal vagy kationcserélő gyantával kezeljük. Közelebbről az eljárás 3-fluor-D-alanin vegyületek aszimmetrikus szintézisére -vonatkozik, amelynek során fluor-acetaldehidet valamely optikailag aktív D-aminnal, előnyösen D-a-metilbenzil-aminnal reagáltatunk, amikor a megfelelő acetaldimint kapjuk, amelyet hidrogéncianiddal reagáltatunk, a kapott N-(D-a-metilbenzil-amino)-3-fluor-propionitrilt 169231
