169075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',5'-dihalogén-uridin származékok előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1974. XI. 21. (GO-1295) Közzététel napja: 1976. IV. 28. Megjelent: 1977. VÍ. 30. 169075 Nemzetközi osztályozás: C 07 H 19/06 ^. l:: l Mi;-'/.' ) Feltalálók: dr. Merész Magdolna oki. vegyész, dr. Kuszmann János oki. vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás 2',5-dihalogén-uridin-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű uridin-származékok előállítására. Az I általános képletben X és Y jelentése halogénatom. Az I általános képletű vegyületek többsége ed- 5 dig nem ismeretes az irodalomból, egyedül a 2',5-difluor-származék szintézisét írták le, mely D-ribózból és 5-fluor-uracilből indul ki, és 9 lépésen keresztül mindössze 4%-os termeléssel vezet a végtermékhez (I általános képletű vegyület, ahol X 10 éa Y jelentése fluoratom) [J. F. Coddington, I. L. Doerr, J.J. Fox: J. Org. Chem., 29, 558 (1964)]., Ezenkívül ismeretes a 2',5-dibróm-uridin 3'-benzoil-származéka [M. M. Ponpipom, S. Hanessian: Carb. Res. 17, 248 (1971), M. M. Ponpipom, S. Ha- 15 nessian: Can. J. Chem., 50, 246 (1972)], M.M. Ponpipom, S. Hanessian: Can. J. Chem., 50, 253 (1972)], melynek szintézise a fenti szerzők által kidolgozott eljárás szerint, 2',3'-benzilidén-uridinből N-bróm-szukcinimiddel történik. A 2',5-dibróm- 20 -3'-benzoil-uridin debenzoilezésekor azonban egyidejűleg a 2',2-anhidro-gyűrű is zárul, így ily módon a 2',5-dibróm-uridin előállítása nem lehetséges [M.M. Ponpipom, S. Hanessian: Can. J. Chem., 50, 253 (1972)]. 25 Mind az 5-halogén-pirimidin-nukleozidok, mind származékaik rákellenes és vírusellenes hatását több kutatócsoport bizonyította. [A. Hoshi és munkatársai, Gann 64, (1973), 7 312 201 számú holland közrebocsátási irat]. A vegyületek gyógyászati fel- 30 használásának gátat szabott azonban eddig az előállításukhoz szükséges igen költséges, sok-lépéses és alacsony hozamú szintézis. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a D-arabinózból két lépésben könnyen és olcsón előállítható 2,2'-anhidro-uridint (II képletű vegyület) kloroformos közegben halogénezve közvetlenül a dihalogén-származékokhoz (I általános képletű vegyület, ahol X és Y azonos halogénatom) lehet jutni. Ez azért meglepő, mert az 5-halogén-uridin származékok előállításához általánosan használt vizes halogén-oldatok mind a saját, mind irodalmi adatok alapján [T. Kánai és munkatársai: J.Med. Chem. 15, 1218 (1972)] ciklonukleozidok esetén kizárólag lebomlási termékhez vezetnek. Találmányunk további alapja az a felismerés, hogy a dihalogén-származékok (I általános képletű vegyület, ahol X és Y azonos halogénatom) nátrium-alkoholát segítségével 2,2'-anhidro-5-halogén-származékokká (III általános képletű vegyület, ahol Y jelentése halogénatom) alakíthatók, melyek kulcsvegyületek a többi 2',5-dihalogén-uridin származékok) (I általános képletű vegyület, ahol X és Y egymástól eltérő halogénatom) előállításához. A fentiek alapján a találmány új eljárás az I általános képletű vegyületek - ahol X és Y jelentése halogénatom — előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy 169075
