168872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-fenil- 1,3-bisz-(gyűrűs amino)- pirido [3,4-d] piridazin-származékok előállítására
MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. III. 24. (TA-1350) Japáni elsőbbsége: 1974. III. 28. (35255/74) Közzététel napja: 1976.1. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 168872 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 471/04 X Feltalálók: Yurugi Shojiro vegyész, Kyoto, Kikuchi Shintaro gyógyszerész, Hyogo, Japán Tulajdonos: Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japán Eljárás 7-fenil-l,4-bisz-(gyűrűs amino)-pirido[3,4-d]piridazin-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új 7-fenil-l,4-bisz(gyűrűs amino)-pirido[3,4-d]piridazin-származékok előállítására. Közelebbről a találmány az új I általános képletű 7-fenil-l,4-bisz-(gyűrűs amino)-pirido[3,4-d]piridazin-származékok - ahol R1 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és R2 jelentése 5-6 tagú telített, egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, mely adott esetben rövidszénláncú alMlcsoporttal lehet helyettesítve -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek kiváló diuretikumok. A technika állása szerint számos diuretikum ismert és ezek közül jónéhány vegyületet alkalmaznak a mindennapi klinikai gyakorlatban is. Az ismert diuretikumokra jellegzetes példaként megemlíthetjük a klór-tiazid-származékokat, az acetazolamidot, Triamterene-t, Trifrocine-t és a Furosemide-t [ezeket a vegyületeket az alábbi irodalmi helyek ismertetik: „Handbuch der experimentellen Pharmakologie", 24. kötet 195-405. és 49-529. o., „Drugs of Choice 1974-1975", 76-88. o., „Handbook of Pharmacology", 5. kiadás, 175-195. o., „The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 167, 194-206 (1969), és .Journal of Medicinal Chemistry", 10, 428-431 (1967)], 10 Az ismert diuretikumok azonban nem tekinthetők gyógyászati szempontból teljesen kielégítőnek egy vagy több hátrányukra tekintettel. Ezek közül a hátrányok közül megemlíthetjük a kálium, valamint a nátrium kiválasztásának promotálását, továbbá hosszabb időn át tartó kezelés esetén jelentkező mellékhatásokat (azaz a vér glükóz-szintjének és húgysav-szintjének növelését), a meglehetősen alacsony diuretikus aktivitást és a meglehetősen magas toxicitást. Azt találtuk, hogy az új I általános képletű vegyületek - ahol R1 és R 2 jelentése a fenti -valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik 15 igen hatásos és a fentiekben említett mellékhatásoktól mentes diuretikumok. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az új I általános képletű 7-fenil-l ,4-bisz-(gyűrűs-ami-20 no)-pirido-[3,4-d]piridazin-származékok - ahol R 1 és R2 jelentése a fenti -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. A találmány értelmében ezek a vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R1 jelentése a fenti, X pedig halogénatomot jelent - egy 5-6 tagú telített, egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó, adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített heterociklusos aminnal rea-30 gáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott I 25 168872
