168749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxo-3,4-dihidro-kinazolinok ipari előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY A bejelentés napja: 1973. XII. 30-A bejelentés elsőbbsége: A közzététel napja: 1976. I. 28. Megjelent: 1977. X. 31. (Cl—1434) 168749 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 239/88 Feltalálók: ECSERY Zoltán vegyészmérnök 30%, DR. SOMFAI Éva vegyészmérnök 10%, NEMES József vegyészmérnök 30%, ÖKRÉSZ Károly vegyészmérnök 30%, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás 4-oxo-3,4-dihidro-kinazolinok ipari előállítására Ismeretes, hogy bizonyos fenilcsoporttal szubsztituált amidinek biológiailag aktívak, például görcsgátló hatásúak. Előállításuk a megfelelő 3,l-benzoxazin-4-on származékokból és primer aminokból ismert (155 657 sz. magyar szabadalmi leírás). Ismeretes továbbá, hogy bizonyos 4-oxo-kinazolinok is biológiailag aktívak, például vizelethajtó, analgetikus, trankvillás hatásúak. Előállításukra több eljárás ismeretes. A legismertebb módszer a Niementowski-reakció savamidok és antranilsav reagáltatásval. [J. Prakt. Chem. 51 (1895) 564.] Hátránya, hogy nagyobb molekulasúlyú savamidoknál a kitermelés gyenge és a savamidot külön reakcióban elő kell állítani. A reakció megjavítására törekedtek antranilsav felesleg, valamint antranilsav észterek, izatinanhidrid és savamidinek alkalmazásával [J. Org. Chem. 8. (1943) 239]. Egy másik körülményes módszer szerint N-acil-antranilsavamidok megolvasztásával állították elő a kinazolinonokat. [J. Prakt. Chem. 36. (1887) 141, J. Indian Chem. Soc. 15. (1938) 152.] Gyenge kitermelést értek el, ha antranilsavat a megfelelő nitrillel melegítettek savanhidrid jelenlétében 200-220 C-on [J. Am. Chem. Soc. 22. (1900) 129, 522., 23. (1901) 611., 24. (1902) 1031] vagy antranilsavnitrilből savanhidriddel vagy savkloriddal állítottak elő kinazolinonokat [J. Am. Chem. Soc. 24. (1902) 1031., 68. (1946) 1902., 69. (1947) 940]. Csak laboratóriumi érdekességű kinazolinonok előállítása helyettesített acetanilidből uretánnal foszforpentoxid jelenlétében [J. Indian Chem. Soc. 6. (1929) 279, 717], vagy helyettesített uretánból fosz-5 forpentakloriddal melegítve [J. Chem. Soc. (1936) 431], vagy N-acil-antranílsavnak a kívánt aminnal 150-220 C°-ra való melegítésével [J. Prakt. Chem. (2) 36, (1887) 141, 31. (1885) 128; J. Indian Chem. Soc. 15. (1938) 152]. Ezen utóbbi eljárás kitermelé-10 sei sem voltak kielégítőek. 2-metil-3-(2'-metil-fenil)-kinazolon előállítása esetén pl. mintegy 48%-os a kitermelés. Egy javított módszer szerint az N-acil-antranilsavat foszfortriklorid vagy -oxiklorid jelenlétében toluolos közegben reagáltatták (Grimmel, J. 15 Am. Chem. Soc. 68. (1946) 542]. Ezen eljárás is megkívánja az N-acil-antranilsav előzetes előállítását. A módszer további hátránya, hogy a szerzők szerint bizonyos vegyületek, így pl. a 3-allil, 3-ciklohexil stb. származékok nem voltak előállíthatók. 20 Hasonló eljárást ismertettek a 843 073 sz. brit szabadalmi leírásban, amelynél mintegy 80%-os kitermelésről számoltak be; a gyakorlatban ezen eljárás ipari méretekben alkalmazva azonban nem adott kielégítően tiszta terméket. Nagyobb léptékben is ki-25 elégítő kitermelésekkel dolgozhattunk a 149 660 sz. és a 150 883 sz. magyar szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal. Az előbbi szerint antranilsavból indultunk ki és erősen savas közegben foszfortriklorid vagy foszforoxiklorid jelenlétében a sav-30 amidon keresztül magas hőmérsékleten végeztük el 168749 1