168636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4- benzodiazepin- 2-on- származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. VII. 7. Nagy-britanniabeli elsőbbsége: 1971. VII. 8. (32107/71) Közzététel napja: 1975. XII. 29. Megjelent: 1977. VI. 30. (HO—1497) 168636 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 243/24 C 07 D 243/28 Feltalálók: Hindley Nathan Chadwick vegyész, Welwyn Garden City, Hertsfordshire, McClymont Thomas McDonald vegyész, Letchworth, Hertsfordshire, Nagy-Britannia Tulajdonos: F. Hoffmann-la Roche et CO. AG., Basel, Svájc Eljárás l-metil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ön-származékok előállítására i Találmányunk tárgya új eljárás gyógyászatilag hatásos ismert l-metil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2--on-származékok előállítására. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű l-metil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on- 5 -származékok előállítására (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, jódatom vagy nitro-csoport és R2 jelentése fenil-, 2-fluor-fenil- vagy 2-klór-fenil-csoport) valamely (II) általános képletű vegyület (mely képletben R1 és R 2 jelentése a fent meg- 10 adott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom) és hexametiléntetramin víztartalmú, hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerben történő reagáltatása útján azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület és a hexametiléntetramin reakcióját enyhén savas körűimé- 15 nyék között végezzük el. A J. Org. Chem. 27, 562 és 3788 (1962) és a J. Chem. Soc. 3097 (1964) közleményekből ismeretes, hogy 2-halogénacetamido-benzofenon-származékok ammóniával 20 a megfelelő l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2--on-származékokká ciklizálhatók. A 70 01765 számú holland szabadalmi bejelentés szerint ammónia helyett hexametiléntetramint alkalmaznak és 80—90%-os kitermelésről számolnak be. Ezzel szemben a találmá- 25 nyunk tárgyát képező eljárással 97—98%-os, tehát közel elméleti kitermelés érhető el. Minthogy találmányunk gyógyászatilag hatásos ismert vegyületek előállítására vonatkozik, a fenti kitermelés-növekedés jelentős műszaki haladást jelent. Eljárásunk további előnye, hogy 30 az ismert módszerhez viszonyítva magasabb olvadáspontú tisztább termék előállítását teszi lehetővé. A (II) általános képletű vegyület és a hexametiléntetramin reakcióját enyhén savas körülmériyek között, pH = 3,5—6,5 értéken végezzük el. Az enyhén savas reakció-körülményeket oly módon biztosíthatjuk, hogy a reakciót szerves sav (pl. hangyasav, ecetsav, pivalinsav, klórecetsav vagy trifluorecetsav) vagy előnyösen erős szervetlen sav (előnyösen sósav) jelenlétében végezzük el. A reakciót víztartalmú, hidroxil-csoportot tartalmazó oldószerben hajtjuk végre. E célra előnyösen víztartalmú alkanolokat, különösen előnyösen kis szénatomszámú víztartalmú alkanolokat, célszerűen vizes metanolt, etanolt, n-propanolt, n-butanolt vagy amilalkoholt alkalmazhatunk. Különösen előnyösnek bizonyult a víztartalmú metanol és a víztartalmú etanol. Az oldószer víztartalmát oly módon választjuk meg, hogy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forraláskor homogén reakcióelegyet kapjunk. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezhetjük el. Amennyiben a reakciót a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezzük el, a reakcióidő az alkalmazott oldószertől függően kb. 2—20 óra. Amennyiben oldószerként víztartalmú metanolt vagy víztartalmú etanolt alkalmazunk, a reakció visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forraláskor kb. 7—16 óra alatt játszódik le. A reakciót oly módon is elvégezhetjük, hogy a hexametiléntetramin egy részét savaddíciós só alakjában al-168636 1
