168570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fluor- és 16,16-difluor-prosztaglandin-vegyületek előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IV. 27. (UO-90) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. IV. 27. (248013) Közzététel napja: 1975. XII. 29. Megjelent: 1977. III. 31. 168570 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 177/00 Feltaláló: Magerlein Barney John vegyész, Portage, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 16-fluor- és 16,16-difluor-prosztaglandin-vegyületek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új prosztaglandin-származékok és prosztaglandin-származékok előállítására alkalmas új közbenső termékek előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás az ismert prosztaglandinoknak 16-os szénatomon, azaz 5 a metilcsoportra végződő lánc hidroxilcsoporttal szubsztituált szénatomja melletti szénen egy vagy két fluoratommal szubsztituált analógjai előállítására. Az ismert prosztaglandinokra az alábbi példákat 10 soroljuk fel: prosztaglandin-E2 (PGE 2 ), prosztaglandin-F2 a és prosztaglandin-E2ß (PGF2a és PGF 2ß), prosztaglandin-A2 (PGA 2 ), prosztaglandin-B 2 (PGB2 ), továbbá a megfelelő PGE-származékok. Ezek a prosztaglandinok mind az (I) képletű 15 prosztansav származékai. A prosztánsavat például Bergström és munkatársai ismertetik [Pharmacol. Rev. 20, 1. (1968)], közleményük pedig számos további cikket idéz. A prosztansav genfi nomenklatúra szerinti elnevezése 7-(2/J-oktil-ciklopent-ol 20 a-il)-heptánsav. A PGE2 , PGF 2a , PGF2) 3, PGA2 és PGB 2 szerkezetét a (II) - (VI) képleteken mutatjuk be. Az ismert PGi prosztaglandinok — így a PGEi, PGFia> PGF!0, PGA t és PGB,; - szerkezete 25 megegyezik a megfelelő PG2 származékokéval, azzal a különbséggel, hogy az 5-ös és 6-os szénatom közötti cisz-helyzetű szén-szén kettőskötés helyett a molekula egyes kötést tartalmaz. A PGEi szerkezete például a (VII) képlettel írható le. 30 A (II)—(VII) képletekben, továbbá a leírásban a továbbiakban szereplő képletekben a ciklopentán-gyűrűhöz kapcsolódó szaggatott vonal a-konfigurációt, tehát a ciklopentán-gyűrű síkja alatt elhelyezkedő szubsztituenst jelent. A ciklopentán-gyűrűhöz kapcsolódó vastag vonal jelentése 0-konfiguráció, azaz a gyűrű síkja felett elhelyezkedő szubsztituens. A (II)-VII) képletben a 15-ös szénatomhoz kapcsolódó oldallánc-beli-hidroxilcsoport S-konfigurációjú. (A prosztaglandinok sztereokémiáját például a Nature c. folyóiratban megjelent közlemény (212, 38 [1966]) ismerteti.) A 161 414 sz. magyar szabadalmi leírás olyan racém PGF2 származékok előállítási eljárását ismerteti, amelyek a ciklopentán-gyűrűhöz kapcsolódó mindkét oldalláncban tartalmazhatnak adott esetben fluoratomot. E vegyületeket a megfelelő PGE2 származékok szelektív redukciójával állítják elő. Az analóg PGE2 származékok előállítását a 161 416, az analóg PGA2 származékok előállítását pedig a 161 417 sz. magyar szabadalmi leírás ismerteti. E két utóbbi vegyületcsoportot a megfelelő 14, 15-diszulfonil-vegyületeken keresztül, azok hidrolízisével állítják elő. Az ismert prosztaglandin-molekulák mind számos aszimmetria-centrummal rendelkeznek és így racém (optikailag inaktív) vagy enantiomer (optikailag aktív) formában létezhetnek. Mint látható, a (II)—(VII) képlet szerinti vegyületek mind konkrét 168570
